Nội mạc tử cung duy trì các biện pháp kiểm soát phức tạp đối với sự tăng sinh và chết rụng theo chu kỳ như một phần của các chu kỳ kinh nguyệt lặp đi lặp lại , giúp nội mạc tử cung chuẩn bị cho giai đoạn làm tổ và mang thai. Việc phụ thuộc vào các cơ chế gây viêm cho cả quá trình làm tổ và kinh nguyệt tạo ra cơ hội trong bối cảnh lạc nội mạc tử cung để thiết lập tình trạng viêm mãn tính gây gián đoạn khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung, gây ra cả tình trạng vô sinh và chảy máu bất thường. Về mặt lâm sàng, có thể không còn nghi ngờ gì nữa rằng nội mạc tử cung của những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung ít tiếp nhận phôi hơn và có bằng chứng mạnh mẽ cho thấy những thay đổi ở nội mạc tử cung có liên quan đến việc giảm khả năng sinh sản theo chu kỳ do căn bệnh này gây ra. Ở đây, cung cấp các khái niệm thống nhất liên quan đến những thay đổi đó và cách chúng được phối hợp để thúc đẩy tình trạng kháng progesterone và sự thống trị của estrogen thông qua các con đường truyền tín hiệu tế bào bất thường và giảm biểu hiện của các protein cân bằng nội môi chính trong nội mạc tử cung bình thường của những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung.
Bệnh lạc nội mạc tử cung và vô sinh—bằng chứng là gì?
Viêm có liên quan chủ yếu đến bệnh sinh lý của lạc nội mạc tử cung, góp phần gây ra tình trạng kháng progesterone và sự thống trị của estrogen. Lạc nội mạc tử cung là tình trạng viêm toàn thân và có thể hồi phục, làm thay đổi chức năng nội mạc tử cung. Các nghiên cứu lâm sàng và trên động vật không phải người ủng hộ mối liên hệ này giữa lạc nội mạc tử cung và vô sinh, bao gồm:
- Các nghiên cứu triển vọng ban đầu cho thấy bệnh nhân lạc nội mạc tử cung vô sinh;
- Một nghiên cứu hồi cứu lớn gần đây chứng minh rằng nguy cơ vô sinh tăng có liên quan đến lạc nội mạc tử cung;
- Chứng minh lặp lại về tỷ lệ thành công giảm ở những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung trong quá trình thụ tinh trong tử cung;
- Nhìn chung, kết quả thụ tinh trong tử cung cho thấy khả năng sinh sản giảm khi so sánh lạc nội mạc tử cung với các chẩn đoán khác;
- Tỷ lệ lạc nội mạc tử cung cao ở những phụ nữ bị vô sinh không rõ nguyên nhân.
Các nghiên cứu trên động vật không phải người ủng hộ dữ liệu lâm sàng cho thấy lạc nội mạc tử cung dẫn đến khiếm khuyết cấy ghép, một lần nữa ám chỉ nội mạc tử cung. Việc gây lạc nội mạc tử cung ở động vật cho thấy kiểu hình tương tự như bệnh ở người. Việc không làm tổ được phôi liên quan đến lạc nội mạc tử cung có thể truyền vào dịch phúc mạc ở thỏ cũng như ở chuột được tiêm dịch phúc mạc lạc nội mạc tử cung ở người. Việc gây lạc nội mạc tử cung ở khỉ đầu chó đã được chứng minh là có liên quan đến những thay đổi dần dần nhưng sâu sắc ở nội mạc tử cung theo thời gian, cho thấy tình trạng viêm và hệ thống miễn dịch có thể liên quan đến những thay đổi này.
Các dấu ấn sinh học nội mạc tử cung được biểu hiện khác biệt trong nội mạc tử cung của phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung so với phụ nữ bình thường, và các nghiên cứu trong nhiều năm qua đã tinh chỉnh và mở rộng các phương pháp tiếp cận này để bao gồm các mảng microRNA, nghiên cứu về protein và các phân tử được chọn. Các nghiên cứu ban đầu về protein nội mạc tử cung tham gia vào quá trình bám dính và xâm lấn phôi đã báo cáo về sự giảm biểu hiện của các protein chính liên quan đến lạc nội mạc tử cung. Các integrin nội mạc tử cung là các thụ thể bề mặt tế bào đối với các protein ma trận ngoại bào được mô tả lần đầu tiên vào đầu năm 1990. Báo cáo về các integrin chính cụ thể có vai trò trong quá trình làm tổ, và integrin ανβ3 giảm ở những phụ nữ bị vô sinh và lạc nội mạc tử cung và vô sinh không rõ nguyên nhân. Chất phối tử L-Selectin, một chất phối tử ngoại bào khác được cho là thụ thể gắn kết trên nội mạc tử cung đối với selectin có nguồn gốc từ phôi , giảm ở nội mạc tử cung của phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung và vô sinh không rõ nguyên nhân.
Những thay đổi trong biểu hiện gen nội mạc tử cung liên quan đến khả năng tiếp nhận nội mạc tử cung bị khiếm khuyết phản ánh sự dịch chuyển khỏi hoạt động bình thường của progesterone và hướng tới hoạt động estrogen quá mức. Những thay đổi như vậy trong sự cân bằng giữa estrogen và progesterone có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và làm tổ đồng thời thúc đẩy quá trình sinh bệnh của bệnh lạc nội mạc tử cung. Những thay đổi về thụ thể progesterone và các tác động hạ lưu của progesterone được ghi nhận ở những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung. Park và cộng sự cho rằng nội mạc tử cung của những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung tăng sinh nhiều hơn do lạc nội mạc tử cung và chúng tôi đã chứng minh rằng nội mạc tử cung biểu hiện sự gia tăng không phù hợp ở mức thụ thể estrogen giai đoạn tiết tại thời điểm làm tổ. Vì mức thụ thể estrogen giai đoạn tiết 1 bị điều hòa xuống khi làm tổ ở hầu hết các loài động vật có vú đã nghiên cứu và vai trò chính của progesterone, nên việc không điều hòa xuống thụ thể estrogen giai đoạn tiết này là một điểm cuối chính duy nhất có thể dự đoán thất bại làm tổ.
Viêm nội mạc tử cung
Tại sao nội mạc tử cung và khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung lại bị thay đổi trong bệnh lạc nội mạc tử cung? Viêm được biết là làm thay đổi khả năng tiếp nhận của nội mạc tử cung và có liên quan cụ thể đến bệnh lạc nội mạc tử cung. Bệnh lạc nội mạc tử cung dẫn đến những thay đổi biểu hiện cytokine toàn thân và tại chỗ làm gián đoạn chức năng nội mạc tử cung bình thường và có thể hồi phục bằng cách phẫu thuật cắt bỏ u lạc nội mạc tử cung. Một trong những thay đổi đặc trưng được thấy ở nội mạc tử cung của phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung là sự cảm ứng biểu hiện aromatase p450. Mặc dù thường chỉ giới hạn ở một số loại tế bào nhất định, bao gồm buồng trứng, nhau thai và não, nhưng sự biểu hiện quá mức của aromatase p450 trong nội mạc tử cung làm thay đổi động lực hoạt động của progesterone thành estrogen và thúc đẩy sự phát triển và tăng trưởng của bệnh lạc nội mạc tử cung. Hơn nữa, tình trạng viêm đã được chứng minh là ảnh hưởng đến biểu hiện thụ thể aromatase và steroid. Brosens và cộng sự đã chứng minh rằng biểu hiện aromatase tăng cao có liên quan đến kết quả IVF kém. Estrogen, có lẽ được sản xuất tại chỗ, đã được chứng minh là ức chế các phân tử chính trong quá trình bám dính của phôi, bao gồm integrin ανβ3. Biểu hiện integrin giảm có liên quan đến kết quả IVF kém có thể khắc phục được bằng thuốc ức chế aromatase được đưa vào chu kỳ kích thích. Do đó, integrin ανβ3 là một ví dụ về một dấu ấn sinh học đơn lẻ đã được chứng minh là có thể dự đoán kết quả IVF và có thể điều trị được.
Phản ứng viêm thấy trong bệnh lạc nội mạc tử cung là bất thường và có thể liên quan đến phản ứng nội mạc tử cung theo chương trình nội tại đối với việc rút progesterone. Trong giai đoạn cuối của chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ progesterone giảm và phản ứng viêm xảy ra theo phản ứng được dàn dựng cần thiết cho kinh nguyệt. Vì tác dụng của progesterone bị suy yếu trong bối cảnh lạc nội mạc tử cung, điều này có thể bắt chước việc rút progesterone và do đó kích thích phản ứng viêm sớm (tiền kinh nguyệt). Rel-Alà một tiểu đơn vị của yếu tố hạt nhân κB đóng vai trò trung tâm trong phản ứng viêm. Rel-A ức chế thụ thể progesterone thông qua cơ chế thúc đẩy thụ thể progesterone và do đó góp phần gây ra tình trạng kháng progesterone. ARID1A, một protein chống viêm thường bị đột biến trong ung thư buồng trứng và ung thư vú, bị giảm điều hòa trong bệnh lạc nội mạc tử cung và dường như là chất điều hòa chính của phản ứng viêm thấy trong bệnh này bằng cách ngăn chặn tác dụng của Rel-A đối với biểu hiện cytokine. Phản ứng viêm cũng bị phóng đại do mất các protein điều hòa khác , bao gồm chất ức chế protein, mà chúng tôi mới báo cáo là giảm trong nội mạc tử cung của phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung.
Những phản ứng viêm của nội mạc tử cung trong bệnh lạc nội mạc tử cung có những tác động hạ lưu quan trọng ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và gần đây đã được xem xét lại. Interleukin (IL)-17 đóng vai trò trung tâm trong nhiều thay đổi ở bệnh lạc nội mạc tử cung, bao gồm tác dụng kích thích hoạt động của cyclooxygenase-2 và biểu hiện IL-8 và aromatase. IL-17 đặc biệt tăng cao trong máu và nội mạc tử cung của phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung. Cyclooxygenase-2 và prostaglandin đóng vai trò trung tâm trong những thay đổi nội mạc tử cung bình thường liên quan đến bệnh lạc nội mạc tử cung. Sự thay đổi theo hướng ưu thế của estrogen gây ra những yếu tố này thúc đẩy tình trạng viêm, hình thành mạch máu mới , tăng sinh tế bào và ức chế miễn dịch . IL-8 do IL-17 gây ra đã được chứng minh là nhắm vào con đường truyền tín hiệu PTEN/protein kinase B , được kích hoạt bất thường trong bệnh lạc nội mạc tử cung. IL-17 cũng gây ra cytokine gây viêm IL-6, tăng cao trong nội mạc tử cung của bệnh nhân lạc nội mạc tử cung. Biểu hiện IL-17 giảm sau khi điều trị bệnh lạc nội mạc tử cung.
Đã báo cáo rằng lạc nội mạc tử cung có liên quan đến hoạt hóa liên tục trong nội mạc tử cung bình thường, được thúc đẩy bởi IL-6 và trầm trọng hơn do điều hòa giảm chất ức chế chính của nó, ở những phụ nữ bị lạc nội mạc tử cung. Sự phosphoryl hóa ổn định yếu tố 1-alpha do thiếu oxy gây ra và kích thích biểu hiện BCL6. Hoạt hóa dường như góp phần vào tình trạng kháng progesterone và đóng vai trò trung tâm trong phản ứng viêm, bao gồm kích thích các tác nhân hạ lưu dẫn đến những thay đổi đặc trưng được thấy ở lạc nội mạc tử cung: tăng sinh, sự sống còn của tế bào và sự hình thành mạch máu. 1-alpha do thiếu oxy, thường xuất hiện khi hành kinh, chịu trách nhiệm cho nhiều tác động hạ lưu, bao gồm cả sự hình thành mạch máu. Viêm liên quan đến lạc nội mạc tử cung có liên quan đến sự thay đổi biểu sinh cũng như sự kích hoạt bất thường của các con đường truyền tín hiệu.
BS. Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)
.gif)
