Viêm khớp dạng thấp là một bệnh không đồng nhất, có thể được phân loại phụ thành viêm khớp dạng thấp dương tính với citrullination và âm tính dựa trên dữ liệu kết hợp các yếu tố nguy cơ di truyền và tự kháng thể. Viêm khớp dạng thấp là một căn bệnh chưa rõ nguyên nhân, đặc trưng bởi những thay đổi viêm ở mô hoạt dịch của khớp, sụn và xương và ít gặp hơn là ở các vị trí ngoài khớp. Trong những năm gần đây, người ta đã chứng minh rằng viêm khớp dạng thấp phát sinh dựa trên các thành phần di truyền và biểu sinh, nhưng môi trường cũng đóng vai trò quan trọng như khói thuốc lá, tiếp xúc với bụi và đặc biệt là hệ vi sinh vật cũng đại diện cho môi trường "bên trong". Có vẻ như có sự tương tác quan trọng giữa các thành phần của hệ thống miễn dịch thích ứng và hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Những bất thường trong đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể dẫn đến sự xuất hiện của các tự kháng thể, đáng chú ý nhất là các yếu tố dạng thấp và kháng thể chống lại các protein đã được biến đổi sau dịch mã (Kháng thể chống protein đã biến đổi bao gồm các kháng thể chống lại các biến đổi khác nhau như citrullination, carbamyl hóa và acetylation cũng như sự di cư của tế bào lympho T và B vào màng hoạt dịch. Ngoài ra còn có sự kích hoạt mạnh mẽ của hệ thống miễn dịch bẩm sinh với các tế bào hoạt động cao của hệ thống đơn bào/đại thực bào ở các vị trí mô liên quan. Hình ảnh lâm sàng và mô học của viêm khớp dạng thấp là kết quả của các hiện tượng riêng biệt: Viêm được phản ánh bằng đau khớp, sưng và sau đó là phá hủy sụn và xương, cũng như các biểu hiện toàn thân do các chất chuyển hóa của axit arachidonic và các cytokine gây viêm khác nhau.

Khả năng di truyền dễ mắc viêm khớp dạng thấp

Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của viêm khớp dạng thấp. Sự phù hợp của bệnh chỉ khoảng 15% ở những cặp song sinh giống hệt nhau nhưng khả năng di truyền tổng thể của nó (một biện pháp định lượng về lượng biến thể trong khả năng mắc bệnh có thể được giải thích bằng các yếu tố di truyền) đã được ước tính đạt tới 66%. Mặc dù điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của các vị trí rủi ro di truyền đối với viêm khớp dạng thấp, nhưng mức độ rủi ro di truyền ở những cặp song sinh chỉ ra rằng các yếu tố môi trường, có lẽ là các sự kiện truyền nhiễm, cũng phải đóng một vai trò quyết định bổ sung. Giải trình tự toàn bộ hệ gen mở rộng sử dụng nhiều nhóm khác nhau trên toàn thế giới đã phát hiện ra một số lượng lớn các vị trí rủi ro di truyền liên quan đến viêm khớp dạng thấp). Hầu hết những điều này không chỉ riêng với viêm khớp dạng thấp mà còn phản ánh các alen dễ mắc bệnh liên quan đến các bệnh tự miễn khác, chẳng hạn như protein tyrosine phosphatase, loại không thụ thể 22 (PTPN22), trong đó một đa hình nucleotide đơn phổ biến gây ra nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 1, lupus ban đỏ hệ thống , bạch biến và bệnh Graves. Đây cũng là trường hợp của các biến thể di truyền trong vùng HLA lớp II trên nhiễm sắc thể 6 , nơi chứa tác động rủi ro mạnh nhất đối với nhiều bệnh tự miễn bao gồm viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên, mối liên hệ HLA trong viêm khớp dạng thấp tự nó đã khác biệt và độc đáo vì khuynh hướng di truyền mạnh nhất đối với RA liên quan đến sự di truyền của các kiểu gen HLA cụ thể. Chúng được đặc trưng bởi các alen HLA-DRB1 (đặc biệt là DR4 và DR1) chỉ định các phân tử mang mô típ "chung" năm axit amin mã hóa túi liên kết peptide P4 tích điện dương, một mô típ được gọi là "epitop chung".

Tác dụng tiềm tàng thứ hai của citrullination là sự tạo ra neo-peptide do hậu quả của việc thay đổi quá trình xử lý peptide thông qua việc ảnh hưởng đến cấu hình phân tử bằng cách ngắt liên kết H với arginine và lysine, tương ứng, và sẽ dẫn đến việc tạo ra và liên kết MHC của các peptide mới, không có trong quá trình hình thành và dung nạp ban đầu của kho tế bào T CD4. Người ta có thể hình dung rằng trong giai đoạn không có triệu chứng lâm sàng (tiền lâm sàng) của huyết thanh dương tính với kháng thể tự miễn (xem bên dưới), việc liên tục tạo ra các protein tự thân đã biến đổi bổ sung và tương tác của chúng với các kháng thể các yếu tố dạng thấp và anti-CarbP được sản xuất tại chỗ sẽ tăng cường hoạt hóa tế bào T. Điều này có thể dẫn đến việc tạo ra ngày càng nhiều peptide đã biến đổi được nhận biết ('lan truyền epitop') và sẽ thúc đẩy quá trình lựa chọn các tế bào T cùng loại có ái lực lớn hơn đối với các peptide tự thân. Điều này cuối cùng sẽ dẫn đến bệnh lý lâm sàng.

Hiểu biết khái niệm về sự phát triển viêm khớp dạng thấp

Như đã nêu ở trên, di truyền học chỉ ra rằng kiểu hình lâm sàng của viêm khớp dạng thấp phân chia thành ít nhất hai thực thể bệnh khác nhau mà sự hiện diện của kháng thể chống lại các kháng nguyên protein citrullinated đóng vai trò là dấu ấn sinh học có thể kiểm tra được và là chất thay thế cho các quá trình miễn dịch cơ bản. Trên thực tế, cả định nghĩa mô tả lâm sàng và miễn dịch học về các giai đoạn bệnh khác nhau đã cho phép phát triển các mô hình dự đoán cho những cá nhân có nguy cơ trước khi mắc bệnh và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng đầu tiên nhằm mục đích phòng ngừa bệnh trong giai đoạn viêm khớp dạng thấp tiền lâm sàng. Tuy nhiên, nguyên nhân của bệnh âm tính với citrullination và các giai đoạn phát triển của nó vẫn chưa được nghiên cứu nhiều và ít được hiểu rõ. Ngoài ra, ở đây chúng tôi sẽ tập trung vào hiểu biết hiện tại của chúng tôi về phản ứng, về mô tả gần đây về các kháng thể tự miễn chống lại các sửa đổi protein sau dịch mã bổ sung và về những hàm ý tiềm ẩn của các phản ứng này trong quá trình sinh bệnh.

Tự miễn dịch và bệnh tự miễn dịch - các giai đoạn khác nhau trong quá trình phát triển viêm khớp dạng thấp

Trong nhiều bệnh tự miễn, tình trạng tự miễn dịch (được định nghĩa là sự hiện diện của các tự kháng thể liên quan ít nhiều cụ thể đến bệnh) xảy ra trước khi phát triển bệnh tự miễn dịch. Trong nhiều trường hợp, quan sát này dựa trên các nghiên cứu hồi cứu bắt đầu từ nhóm bệnh nhân mắc bệnh đã xác định. Do đó, trong một thời gian dài (và trong nhiều trường hợp vẫn chưa hiểu đầy đủ) liệu sự hiện diện của các tự kháng thể đặc hiệu bệnh ở những cá nhân không có triệu chứng chắc chắn sẽ dẫn đến bệnh tại một thời điểm nào đó hay liệu tình trạng tự miễn dịch có thể đảo ngược mà không có con đường dẫn đến bệnh mãn tính được xác định trước. Các tác nhân bên ngoài như hút thuốc có thể liên quan đến sự phá vỡ ban đầu của khả năng dung nạp và đã được xác định là các yếu tố nguy cơ phát triển các tự kháng thể này. Ngoài ra, tỷ lệ mắc citrullination ở những người thân khỏe mạnh, cấp độ một của bệnh nhân tăng theo tuổi, đặc biệt là ở phụ nữ sau mãn kinh. Nếu có mặt khi chẩn đoán (tức là khi có viêm khớp có thể phát hiện trên lâm sàng), liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh, tác động tiêu cực đến cơ hội đạt được thuyên giảm không dùng thuốc kéo dài và do đó gây ra nguy cơ bệnh trở thành mãn tính. Ngoài ra, nếu có trong giai đoạn nghi ngờ lâm sàng về đau khớp, một giai đoạn nguy cơ mới được xác định sắp xảy ra trong đó tiến triển thành viêm khớp trong vòng hai năm là khoảng 20%, citrullination gây ra nguy cơ tiến triển mạnh với giá trị dự báo dương tính là 63%. Do đó, có thể hình dung rằng citrullination và/hoặc phản ứng tự miễn dịch cơ bản, trong đó có thể là dấu hiệu thay thế, có liên quan trực tiếp đến sự phát triển và duy trì tình trạng viêm khớp mãn tính.

Chuyển đổi từ bệnh tự miễn sang bệnh tự miễn dịch

Với những cân nhắc này, đây là một thách thức thú vị và đang diễn ra để xác định, định nghĩa và hiểu các cơ chế thúc đẩy quá trình chuyển đổi từ bệnh tự miễn (có khả năng hồi phục) sang bệnh tự miễn (có khả năng không hồi phục, mãn tính). Trong bối cảnh này, tầm quan trọng đặc biệt thuộc về quan sát rằng các alen HLA-SE truyền nguy cơ mắc viêm khớp dạng thấp dương tính với citrullination thay vì bệnh tự miễn dương tính khi không có viêm khớp viêm. Trên thực tế, hai nghiên cứu độc lập đã chứng minh rằng gần như không có tác động nguy cơ của HLA-SE đối với sự hiện diện của citrullination ở những cá nhân không bị viêm khớp dạng thấp. Điều này cho thấy quá trình chuyển đổi từ bệnh tự miễn sang bệnh tự miễn đòi hỏi các tác động miễn dịch qua trung gian HLA lớp II, điều này ngụ ý vai trò của tế bào T trong giai đoạn này, như đã lưu ý ở trên. Để tránh nhầm lẫn, sự phá vỡ ban đầu của khả năng dung nạp với các kháng nguyên citrullinated, dẫn đến thế hệ citrullination ban đầu, cũng có thể được kiểm soát bởi các tế bào T, vì sự chuyển đổi lớp immunoglobulin (Ig) sang IgG đã xảy ra ngay từ giai đoạn sớm nhất, không liên quan đến HLA-SE.

Cho đến nay, không có kháng thể tự miễn nào khác được mô tả mang N -glycan miền V với tần suất tương tự, đặt ra câu hỏi liệu các glycan này có thể truyền các chức năng hiệu ứng cho citrullination-IgG có liên quan đến bệnh hay không. Trên thực tế, phân tích trình tự chi tiết của BCR đặc hiệu kháng nguyên citrullinated đã chứng minh sự hiện diện của các vị trí glycosyl hóa N trong gần 90% vùng V citrullination-IgG, vượt xa tần suất của các vị trí như vậy trong một danh mục khỏe mạnh. Tuy nhiên, điều quan trọng là tất cả các vị trí được phát hiện thực sự được tạo ra bởi đột biến, làm cho khả năng cao là các tế bào B biểu hiện citrullination nhận được sự hỗ trợ của tế bào T trong quá trình phát triển và/hoặc mở rộng của chúng. Đồng thời, điều này đặt ra câu hỏi thú vị liệu citrullination-IgG trong giai đoạn sớm nhất của bệnh tự miễn không triệu chứng cũng biểu hiện glycosyl hóa N vùng V ở mức độ tương tự hay liệu sự xuất hiện của đặc điểm này có thể đóng vai trò là dấu hiệu báo hiệu sự hỗ trợ của tế bào T trong giai đoạn chuyển tiếp sang bệnh tự miễn hay không. Cho đến nay, câu hỏi này đã được điều tra trong hai nghiên cứu, cả hai đều cho thấy glycosyl hóa vùng V của citrullination-IgG đã có thể được tìm thấy trong giai đoạn viêm khớp dạng thấp tiền lâm sàng.

Giai đoạn khởi phát của viêm màng hoạt dịch

Các khía cạnh được thảo luận ở trên mô tả sự hiểu biết hiện tại của chúng ta về các quá trình miễn dịch dẫn đến sự kết tủa bệnh ở những bệnh nhân có phản ứng citrullination. Tuy nhiên, cách thức các quá trình này cuối cùng dẫn đến tình trạng viêm hoạt dịch của khớp và sự xói mòn xương vẫn chưa rõ ràng. Như sẽ được thảo luận bên dưới, giả thuyết cho rằng bản thân citrullination là các tự kháng thể chức năng đóng vai trò quan trọng đối với những thay đổi viêm sớm và mất xương vẫn là vấn đề gây tranh cãi và vẫn cần được điều tra chi tiết. Tuy nhiên, bằng chứng hoàn cảnh cho thấy rằng các tế bào B, cho dù có tự phản ứng hay không, đều có liên quan đến sự khởi đầu của tình trạng viêm hoạt dịch và những thay đổi của xương được quan sát thấy trong quá trình này. Ví dụ, việc làm giảm tế bào B trong một liệu trình điều trị bằng rituximab (một kháng thể đơn dòng nhắm vào phân tử CD20 được biểu hiện bởi các tế bào B chưa trưởng thành, ngây thơ và có trí nhớ) ở những cá nhân có nguy cơ dương tính với citrullination và/hoặc RF bị đau khớp đã gây ra một số chậm trễ trong quá trình chuyển đổi sang viêm khớp. Hơn nữa, một nhóm nhỏ những cá nhân có nguy cơ được phát hiện có chứa các dòng tế bào B chiếm ưu thế (có khả năng là tế bào plasma) trong quá trình lưu thông ở giai đoạn tiền viêm khớp, một đặc điểm có liên quan chặt chẽ đến quá trình tiến triển thành viêm khớp dạng thấp. Điều thú vị là các dòng tế bào này biến mất khỏi quá trình lưu thông ở giai đoạn viêm khớp và có thể phát hiện được trong mô hoạt dịch, làm dấy lên khả năng rằng quá trình di chuyển sớm của tế bào plasma về phía khoang hoạt dịch có thể liên quan đến việc khởi phát tình trạng viêm hoạt dịch. Trên thực tế, các nghiên cứu ban đầu đã chứng minh sự hiện diện của các dòng tế bào B có liên quan ở các khớp khác nhau ở những bệnh nhân mắc bệnh đã biết. Đáng chú ý là sự mở rộng dòng tế bào B trong giai đoạn tiền viêm khớp đã được quan sát thấy bất kể sự hiện diện của citrullination và tính đặc hiệu của các dòng tế bào mở rộng cho đến nay vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, các tế bào B và tế bào plasma biểu hiện citrullination đã được phát hiện trong khoang hoạt dịch và khái niệm về sự mở rộng dòng tế bào, có thể là các tế bào B được kích hoạt là động lực của quá trình chuyển đổi sang viêm khớp sẽ phù hợp với dữ liệu đã đề cập ở trên. Do đó, khái niệm này cần được nghiên cứu chi tiết hơn, đặc biệt liên quan đến khả năng can thiệp điều trị của nó.

Xét về tổng thể, các cơ chế (miễn dịch) cơ bản gây ra tình trạng viêm hoạt dịch và viêm xương cần được phân định rõ hơn vì can thiệp có mục tiêu trong giai đoạn này hứa hẹn ngăn ngừa bệnh. Ngược lại với giai đoạn dương tính với citrullination trong tình trạng sức khỏe, trong đó tỷ lệ chuyển đổi sang viêm khớp thấp nên việc tiến hành các thử nghiệm lâm sàng gặp khó khăn, giai đoạn nghi ngờ đau khớp trên lâm sàng hiện đã được xác định rõ ràng và việc tiến hành các thử nghiệm là khả thi. Tuy nhiên, lựa chọn can thiệp cần chuyển từ các phương pháp tiếp cận mang tính kinh nghiệm sang can thiệp có mục tiêu dựa trên kiến ​​thức chi tiết về các quá trình bệnh cơ bản. Liệu tình trạng mãn tính có thể (vẫn) được ngăn ngừa ở giai đoạn này hay không vẫn chưa được chứng minh, nhưng vì can thiệp (rất) sớm làm tăng cơ hội đạt được thuyên giảm kéo dài không dùng thuốc (một phương pháp thay thế cho chữa khỏi bệnh), nên tiền đề là thuận lợi.

Nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràng, mặc dù đã có những tiến bộ quan trọng trong những năm gần đây. Đặc biệt, hiểu biết của chúng ta về những thay đổi miễn dịch trong giai đoạn tiền bệnh và trong giai đoạn đầu của viêm khớp đã được cải thiện đáng kể, cũng như mức độ chi tiết mà chúng ta hiện có thể phân tích thành phần tế bào của các mô tại vị trí viêm. Chiến lược ức chế miễn dịch hiện tại dựa trên tình trạng viêm tự miễn về cơ bản đã cải thiện các triệu chứng và làm chậm quá trình phá hủy, nhưng không chữa khỏi bệnh. Mối liên hệ nguyên nhân này sẽ tương thích với hoạt hóa miễn dịch bẩm sinh đáng kể của bạch cầu hạt và bạch cầu đơn nhân, đặc biệt là ở khớp và sự gia tăng và thay đổi của khả năng miễn dịch thích ứng theo thời gian.

BS. Nguyễn Yến (Thọ Xuân Đường)