Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của rối loạn lipid máu

Rối loạn lipid máu ở bệnh thận mãn tính 

Rối loạn lipid máu là biến chứng thường gặp của bệnh thận mãn tính và rối loạn chuyển hóa lipoprotein và liên quan đến sự suy giảm tốc độ lọc cầu thận; do đó, hồ sơ lipid phụ thuộc vào mức độ chức năng thận và mức độ protein niệu.

Bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính không phụ thuộc lọc máu và không có hội chứng thận hư có cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao thấp và triglyceride cao và cholesterol cholesterol toàn phần và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp bình thường hoặc thậm chí thấp, nhưng hồ sơ gây xơ vữa động mạch ẩn sau phổ này nhiều hơn. Hồ sơ này bao gồm tăng apolipoprotein B (apoB), lipoprotein (a) (Lp (a)), lipoprotein tỷ trọng trung gian và rất thấp (cholesterol IDL, cholesterol VLDL; "hạt còn sót lại"), và các hạt cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp nhỏ đặc. Ngoài ra, ở những bệnh nhân bị bệnh thận mãn tính nặng hơn, các hạt cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp và cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao thường bị biến đổi bởi quá trình oxy hóa, dẫn đến hình thành các lipoprotein nhỏ và tăng hình thành cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp bị oxy hóa. 

Bệnh nhân bệnh thận mãn tính thường bị tăng triglyceride máu do nồng độ lipoprotein giàu triglyceride (VLDL, chylomicron và các phần còn lại của chúng) tăng lên. Tăng triglyceride máu xảy ra do cả quá trình dị hóa chậm và tăng sản xuất lipoprotein giàu triglyceride ở gan. Dị hóa chậm là cơ chế phổ biến nhất gây ra nồng độ lipoprotein giàu triglyceride tăng cao ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính và có thể xảy ra do hoạt động của triglyceride lipase gan và lipoprotein lipase ngoại vi giảm. Ngoài ra, sự hiện diện của chất ức chế lipase có thể góp phần làm chậm quá trình dị hóa lipoprotein giàu triglyceride. Apolipoprotein C-III (apoC-III) là chất ức chế lipoprotein lipase trực tiếp và nồng độ của nó tăng cao trong bệnh urê máu, góp phần làm tăng triglyceride máu. Cũng có khả năng cường cận giáp thứ phát đóng vai trò bổ sung trong suy giảm dị hóa lipoprotein giàu triglyceride, dẫn đến tăng nồng độ triglyceride trong huyết tương liên quan đến bệnh thận mãn tính. Bên cạnh hoạt động dị hóa thấp, tăng sản xuất lipoprotein giàu triglyceride ở gan cũng góp phần làm tăng nồng độ triglyceride ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính. Kháng insulin, thường liên quan đến bệnh thận mãn tính, dường như là nguyên nhân gây ra tình trạng sản xuất quá mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp ở gan. 

Mặc dù Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp thường không tăng ở những bệnh nhân bệnh thận mãn tính, các hạt cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp có xu hướng nhỏ hơn, đặc hơn và có dạng gây xơ vữa động mạch hơn. Cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp oxy hóa, được coi là có khả năng gây xơ vữa động mạch cao, tăng lên. Nhiều nghiên cứu khác nhau đã chỉ ra mức cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp nhỏ đặc tăng ở những bệnh nhân bệnh thận mãn tính không phụ thuộc lọc máu so với nhóm đối chứng khỏe mạnh và chỉ ra cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp nhỏ đặc là một yếu tố nguy cơ phát triển bệnh tim mạch. Do sự thay đổi đáng kể trong quá trình chuyển hóa lipid, thời gian lưu trú của lipoprotein trong tuần hoàn bị kéo dài. Do đó, lipoprotein có nguy cơ bị biến đổi sau ribosome bao gồm glycation, oxy hóa và carbamyl hóa. Những lipoprotein biến đổi này có ái lực giảm đối với các thụ thể cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp cổ điển và được các thụ thể dọn rác hấp thụ, tăng lên trong bệnh urê huyết, trên bề mặt của đại thực bào. Ái lực cao đối với đại thực bào dẫn đến sự tích tụ cholesterol và hình thành các tế bào bọt trong thành mạch, cuối cùng dẫn đến sự phát triển của các mảng xơ vữa động mạch nhanh chóng. 

Lp (a) là một lipoprotein giống cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp chứa apolipoprotein (a) liên kết cộng hóa trị (apo (a)) phân biệt nó với cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp. Apo (a) có tính đồng nhất cao với protein huyết tương zymogen plasminogen và người ta tin rằng nó cạnh tranh với plasminogen để liên kết với các thụ thể plasminogen, fibrinogen và fibrin. Tất cả những tác động này dẫn đến quá trình hình thành huyết khối được thúc đẩy bằng cách ức chế quá trình phân hủy fibrin. Các bằng chứng gần đây đã chỉ ra rằng Lp (a) có liên quan cao với tỷ lệ mắc bệnh tim mạch trong quần thể nói chung. Nhiều nghiên cứu khác nhau, ở cả những người khỏe mạnh và bệnh nhân bệnh thận mãn tính, đã chỉ ra mối liên hệ mạnh và tiêu cực giữa kích thước đồng dạng apo (a) và nồng độ Lp (a) trong huyết thanh. Do đó, nồng độ Lp (a) trong huyết thanh phụ thuộc vào kích thước đồng dạng apo (a) và được xác định rất nhiều về mặt di truyền bởi gen apo (a). Như đã đề cập trước đó, những cá nhân có đồng dạng apo (a) có trọng lượng phân tử thấp chủ yếu có nồng độ Lp (a) trong huyết tương trung bình cao hơn. Ở những bệnh nhân bệnh thận mãn tính, nồng độ Lp (a) cũng bị ảnh hưởng bởi tốc độ lọc cầu thận; do đó, những bệnh nhân có đồng dạng apo (a) lớn, chứ không phải những bệnh nhân có đồng dạng nhỏ, có xu hướng tăng nồng độ Lp (a) vào giai đoạn đầu của bệnh thận mãn tính giai đoạn 1, thậm chí trước khi tốc độ lọc cầu thận giảm đáng kể. Cuối cùng, các nghiên cứu triển vọng đã phát hiện ra rằng đồng dạng apo (a) nhỏ là một yếu tố dự báo mạnh hơn về tỷ lệ tử vong do tim mạch và tổng thể ở những bệnh nhân bệnh thận mãn tính so với nồng độ Lp (a) trong huyết tương. 

Rối loạn lipid trong hội chứng thận hư

Có một sự khác biệt quan trọng trong hồ sơ lipid giữa bệnh nhân có và không có hội chứng thận hư. Ở hội chứng thận hư, hồ sơ lipid có tính gây xơ vữa động mạch đáng kể với TC và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp tăng, điều này rất quan trọng để chẩn đoán hội chứng thận hư. Ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính giai đoạn 1–4 có hội chứng thận hư, tình trạng tăng cholesterol máu xảy ra do sản xuất cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp tăng và dị hóa giảm. Độ thanh thải cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp chậm hơn do chức năng của thụ thể cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp ở gan giảm. Cơ chế của tình trạng thiếu hụt chức năng thụ thể này vẫn chưa được biết đầy đủ; tuy nhiên, các nghiên cứu trên động vật thí nghiệm đã chỉ ra rằng quá trình dịch mã không hiệu quả và/hoặc tăng chuyển hóa protein thụ thể cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp có thể là những quá trình chính đằng sau những thay đổi này. Ngoài ra, một mối tương quan nghịch giữa nồng độ albumin huyết thanh và nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp cũng được trình bày. 

Bên cạnh tình trạng tăng cholesterol máu, tình trạng tăng triglyceride máu thường xảy ra ở hội chứng thận hư và có vẻ như nguyên nhân chủ yếu là do giảm quá trình dị hóa triglyceride. Sự mất lipid từ lipoprotein giàu triglyceride, được trung gian bởi lipoprotein lipase và lipase gan, bị suy yếu dẫn đến sự tích tụ của cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp và các lipoprotein còn sót lại. Chức năng suy yếu của các enzyme này có thể là do mất cofactor hoạt hóa của chúng trong nước tiểu. Ngoài ra, có vẻ như biểu hiện của các gen enzyme này bị giảm ở những bệnh nhân mắc hội chứng thận hư. 

Nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao bình thường hoặc thậm chí thấp ở những bệnh nhân mắc chứng protein niệu ở mức độ thận hư do cơ chế tương tự như cơ chế được mô tả trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận mãn tính không có protein niệu. Bệnh nhân bệnh thận mãn tính có protein niệu ở mức thận hư có mức Lp (a) tăng nghiêm trọng bất kể dạng apo (a) của họ. Điều này có thể là do mất protein nặng và do đó tăng sản xuất Lp (a) ở gan. 

Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo

Bệnh nhân bệnh thận mãn tính đang chạy thận nhân tạo được điều trị bằng thẩm phân máu thường có hồ sơ lipid tương tự như những bệnh nhân bệnh thận mãn tính không phụ thuộc lọc máu. Nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp nói chung tương đối bình thường, nồng độ triglyceride tăng cao và cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao thấp. Ở những bệnh nhân này, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp hiếm khi tăng đáng kể. Tuy nhiên, hướng dẫn K/DOQI về rối loạn lipid máu ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính đã báo cáo rằng 55,7% bệnh nhân chạy) được điều trị bằng thẩm phân máu có nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp >100 mg/dL. Những bất thường về lipid định lượng này, cũng như những bất thường về định tính ẩn sau, đóng vai trò trong xơ vữa động mạch và tử vong do tim mạch ở bệnh nhân. Khoảng 50% bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối tử vong do bệnh tim mạch và tỷ lệ tử vong do tim mạch cao hơn 30 lần ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo. 

Bệnh nhân được điều trị bằng thẩm phân máu có apoB tăng vừa phải và apoC-III tăng đáng kể. Lipoprotein chứa apoB giàu triglyceride tăng cao do hoạt động của lipoprotein lipase và lipase gan giảm, dẫn đến tăng triglyceride máu. Cơ chế tương tự xảy ra ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính không phụ thuộc lọc máu. Bên cạnh cơ chế này, một số yếu tố liên quan đến quá trình phân máu có thể góp phần làm tăng nồng độ triglyceride ở bệnh nhân) được điều trị bằng thẩm phân máu. Có thể heparin trọng lượng phân tử thấp được sử dụng để chống đông máu ở nhóm bệnh nhân này có thể làm tăng triglyceride. Người ta tin rằng heparin giải phóng lipoprotein lipase từ bề mặt nội mô; do đó, sử dụng kéo dài có thể gây suy giảm lipoprotein lipase và do đó làm giảm quá trình dị hóa lipoprotein giàu triglyceride. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi xung quanh mối liên quan giữa việc sử dụng heparin và rối loạn lipid máu do điều trị bằng thẩm phân máu gây ra vì một số nghiên cứu đã báo cáo và những nghiên cứu khác không phát hiện ra bất kỳ mối liên quan nào như vậy. Ngoài ra, vẫn chưa rõ liệu loại màng được sử dụng có ảnh hưởng gì đến nồng độ triglyceride huyết thanh hay không. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc sử dụng màng polysulfone hoặc cellulose triacetate thông lượng cao có liên quan đến việc giảm đáng kể nồng độ triglycerid huyết thanh. Lý do cho sự giảm này có thể là do tỷ lệ apoC-II/C-III tăng lên, dẫn đến tăng hoạt động lipoprotein lipase và cải thiện quá trình phân giải lipid của lipoprotein giàu triglyceride nội mạch. 

Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân ghép thận

Bệnh tim mạch là nguyên nhân tử vong phổ biến nhất ở nhóm bệnh nhân ghép thận. Những bệnh nhân này thường tử vong khi ghép thận còn chức năng vì bệnh tim mạch, do đó  là nguyên nhân phổ biến nhất gây mất ghép. Rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ quan trọng gây ra bệnh tim mạch và tỷ lệ mắc bệnh này trong năm đầu tiên sau ghép thận có thể vượt quá 50%. Hồ sơ lipid ở bệnh nhân ghép thận bao gồm nồng độ cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp, cholesterol lipoprotein tỷ trọng rất thấp và triglyceride trong huyết tương tăng cao trong khi cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao giảm đáng kể. Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến rối loạn lipid máu sau ghép bao gồm tuổi tác, khuynh hướng di truyền, béo phì và giảm hoạt động thể chất, hội chứng thận hư, suy giáp, đái tháo đường, bệnh gan mãn tính và thuốc ức chế miễn dịch. Các loại thuốc này bao gồm thuốc ức chế calcineurin, chủ yếu là cyclosporine, tiếp theo là corticosteroid và thuốc ức chế mTOR. Corticosteroid có thể gây rối loạn lipid máu bằng cách kích thích tổng hợp lipid ở gan, cũng như bằng cách giảm lượng cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp hấp thụ vào gan. Cyclosporine chịu trách nhiệm làm tăng TC và cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp và làm giảm nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao phụ thuộc vào liều dùng. Những thay đổi này trong hồ sơ lipid là do cyclosporine liên kết với các thụ thể cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp ở gan và do đó làm gián đoạn quá trình hấp thu cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp ở gan. Tacrolimus, azathioprine và mycophenolate mofetil thường gây ra những thay đổi tối thiểu trong hồ sơ lipid; do đó, việc thay thế cyclosporine bằng một trong những loại thuốc này có thể cải thiện nồng độ triglyceride và cholesterol trong huyết thanh, nhưng không có tác dụng gì đối với nồng độ cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao. Chất ức chế mTOR sirolimus làm tăng đáng kể nồng độ triglyceride trong huyết tương bằng cách thúc đẩy quá trình tổng hợp và tiết triglyceride ở gan. Khi được sử dụng kết hợp, sirolimus và cyclosporine góp phần hiệp đồng vào sự phát triển của rối loạn lipid máu ở những người được ghép thận. Cuối cùng, rối loạn k lipid máu ở những bệnh nhân ghép thận có thể ảnh hưởng tiêu cực đến chức năng ghép thận, dẫn đến kết luận rằng việc hạ lipid có thể có tác dụng có lợi đối với chức năng ghép. 

BS. Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)