Thích ứng sinh lý với thai kỳ

Những thay đổi sinh lý lớn xảy ra trong thai kỳ. Phụ nữ khỏe mạnh tăng thể tích huyết tương lên 50% vào tuần thứ 32 đến 34 của thai kỳ. Sự gia tăng thể tích huyết tương này, tỷ lệ thuận với kích thước của thai nhi, vượt quá sự gia tăng khối lượng hồng cầu, dẫn đến thiếu máu sinh lý. Trong những lần mang thai sau, sự gia tăng này lớn hơn. Tăng thể tích máu sinh lý này tạo điều kiện thuận lợi cho việc cung cấp chất dinh dưỡng cho thai nhi, bảo vệ người mẹ khỏi tình trạng hạ huyết áp và giảm nguy cơ xuất huyết khi sinh. Độ nhớt máu giảm, do tỷ lệ hematocrit thấp, tạo ra sức cản thấp hơn đối với dòng máu. Khi điều này kết hợp với giãn mạch sinh lý của thai kỳ, huyết áp giảm mặc dù lưu lượng tim tăng. Sức cản ngoại vi giảm có thể là do tính kháng tương đối với các tác động co thắt của angiotensin II. Cơ chế này vẫn chưa được xác định đầy đủ, nhưng một hệ thống "đệm" giãn mạch hiệu quả với oxit nitric, prostacyclin và chất chống oxy hóa có thể đóng một vai trò. Điều thú vị là trước khi sinh, một phần thể tích huyết tương chuyển vào không gian ngoài mạch, cho phép "tự truyền" để bù đắp cho tình trạng mất thể tích sau sinh.

Thai kỳ cũng được đặc trưng bởi những thay đổi trong hệ thống cầm máu và tiêu sợi huyết, dẫn đến tình trạng tăng đông. Có sự gia tăng đáng kể các yếu tố tiền đông máu như yếu tố VIII, yếu tố von Willebrand và fibrinogen. Các hệ thống chống đông máu nội sinh bị ức chế thông qua việc giảm đáng kể protein S. Tiêu sợi huyết bị ức chế thông qua việc tăng cả chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 từ nội mạc và chất ức chế hoạt hóa plasminogen đặc hiệu nhau thai 2. Những thay đổi này, cùng với lượng máu tăng lên, giúp người mẹ chuẩn bị cho những thách thức cầm máu khi sinh nở.

Một mức độ không dung nạp glucose do tình trạng kháng insulin tăng lên phát triển trong thai kỳ. Điều này tạo điều kiện cho việc truyền glucose liên tục cho thai nhi ngay cả khi người mẹ đang nhịn ăn. Trước đây, tác dụng này được cho là do tác dụng của lactogen nhau thai, cortisol, hormone tăng trưởng nhau thai, progesterone và prolactin. Tuy nhiên, sự gia tăng axit béo tự do, thụ thể kích hoạt peroxisome, leptin, yếu tố hoại tử khối u α, adiponectin và resistin đều có liên quan đến tình trạng kháng insulin ở thai kỳ.

Đái tháo đường thai kỳ và nguy cơ sức khỏe trong tương lai

Mang thai muộn được đặc trưng bởi sự giảm 2/3 độ nhạy insulin. Do đó, việc phát hiện đầu tiên của phụ nữ bị không dung nạp glucose thường xảy ra trong thai kỳ. Ở phụ nữ châu Âu, không dung nạp glucose (đái tháo đường thai kỳ [GDM]) phát triển ở 2-6% thai kỳ. Ở 90% những phụ nữ này, tư vấn dinh dưỡng là đủ, nhưng ở những phụ nữ còn lại, cần phải dùng insulin để đạt được mức đường huyết bình thường.
 
Cả tình trạng kháng insulin tăng và suy tế bào β tuyến tụy đều góp phần vào sự phát triển của GDM. Yếu tố khởi phát có thể là tình trạng kháng insulin ngoại vi tăng ở thai kỳ bình thường, nhưng trong nỗ lực khắc phục tình trạng kháng insulin tăng, tình trạng suy tế bào β tuyến tụy tương đối sẽ phát triển. Do đó, sinh lý của GDM và tiểu đường tuýp 2 là tương tự nhau.

Tỷ lệ mắc tiểu đường đã tăng gấp đôi trong khoảng thời gian 10 năm, phản ánh sự gia tăng tình trạng béo phì ở các quần thể phương Tây. Điều này sẽ ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường thai kỳ. Khoảng 10% bệnh nhân bị tiểu đường ngay sau khi sinh và nguy cơ dài hạn (>10 năm) là khoảng 70%. Một phân tích tổng hợp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 tích lũy cao nhất trong 5 năm đầu sau khi mang thai. Sau đó, tỷ lệ này giảm xuống và 10 năm sau khi mang thai, đường cong tỷ lệ mắc bệnh đạt đến mức ổn định.

Tiền sản giật và bệnh tim mạch trong tương lai

Một hậu quả khác của tình trạng kháng insulin tăng xảy ra trong giai đoạn cuối thai kỳ có thể là sự phát triển của tiền sản giật. Tiền sản giật có liên quan đến tình trạng kháng insulin tăng và các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa, bao gồm tăng huyết áp, HDL thấp hơn và triglyceride, axit uric và insulin cao hơn. Tiền sản giật cũng được coi là tình trạng hoạt động quá mức của hệ giao cảm và những thay đổi tiền viêm, cả hai đều liên quan chặt chẽ đến tình trạng kháng insulin. Do đó, tiền sản giật có thể là biểu hiện đầu tiên của hội chứng chuyển hóa. Bằng chứng về tình trạng kháng insulin đã được xác định trong vòng 17 năm sau khi mang thai tiền sản giật; những phụ nữ này có lượng insulin trong máu cao hơn và có nồng độ testosterone trong huyết thanh cao hơn so với nhóm đối chứng. Gần đây hơn, Sattar và cộng sự đã chứng minh được nồng độ các phân tử kết dính tiền viêm cao hơn và nồng độ HbA1c cao hơn so với nhóm đối chứng ở những phụ nữ bị tiền sản giật từ 15-25 năm trước đó. Một nghiên cứu ca-chứng chứng báo cáo rằng những phụ nữ không mang thai có tiền sử tiền sản giật có huyết áp tâm thu và tâm trương cao hơn và nồng độ huyết tương của yếu tố von Willebrand, fibrinogen, cholesterol, triglyceride và LDL tăng cao hơn so với nhóm đối chứng. Chambers và cộng sự đã chứng minh phản ứng mạch máu bị suy yếu ở những phụ nữ có tiền sử tiền sản giật. Khiếm khuyết này nghiêm trọng hơn ở những phụ nữ bị tiền sản giật tái phát so với những người chỉ bị tiền sản giật một lần. Những phụ nữ này cũng có chỉ số khối cơ thể, tỷ lệ vòng eo-hông và tỷ lệ cholesterol toàn phần so với HDL cao hơn, tất cả đều là dấu hiệu của hội chứng chuyển hóa.

Do đó, tiền sản giật, đặc trưng bởi tổn thương và rối loạn chức năng nội mô lan rộng, kháng insulin, hoạt hóa đông máu và tăng phản ứng viêm toàn thân, có nhiều yếu tố nguy cơ và quá trình bệnh sinh lý giống với bệnh tim mạch. Không có gì ngạc nhiên khi các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy nguy cơ mắc bệnh tim mạch ở giai đoạn sau của cuộc đời ở những phụ nữ có tiền sử tiền sản giật tăng cao. Nguy cơ cao nhất khi tiền sản giật và sinh non kết hợp, trong đó tiền sản giật nghiêm trọng hơn.

Thai kỳ và bệnh huyết khối

Thai kỳ về cơ bản là trạng thái huyết khối. Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch tăng từ 7-10 lần và cao nhất sau khi sinh. Nguy cơ này cao hơn khoảng 3 lần so với nguy cơ liên quan đến thuốc tránh thai kết hợp. Huyết khối tĩnh mạch trong thai kỳ thường là biểu hiện đầu tiên của bệnh huyết khối di truyền. Bệnh huyết khối di truyền và những thay đổi sinh lý đông máu trong thai kỳ dường như tương tác với nhau. Ví dụ, khi xem xét hệ thống và phân tích tổng hợp, những người dị hợp tử yếu tố V Leiden có tỷ lệ mắc huyết khối trong thai kỳ là 8,32 (95% CI, 5,44-12,70; P <.001), tăng lên tỷ lệ mắc là 34,4 (95% CI, 9,86-120,0; P <.001) so với đồng hợp tử. Về mặt tuyệt đối, tỷ lệ này khá khiêm tốn, tương đương với nguy cơ huyết khối tắc mạch tĩnh mạch khoảng 1% đối với những người dị hợp tử yếu tố V Leiden và 3-4% so với đồng hợp tử. Theo tuổi tác, khả năng thâm nhập của bệnh huyết khối di truyền tăng lên. Bệnh huyết khối di truyền hoặc mắc phải cũng liên quan đến các biến chứng khi mang thai như tiền sản giật nặng và sảy thai tái phát, những rối loạn mà hệ thống cầm máu đóng vai trò quan trọng trong bệnh sinh lý.

Bệnh tự miễn và thai kỳ

Điều thú vị là 3 bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, đa xơ cứng và viêm tuyến giáp được báo cáo là cải thiện hoặc ổn định trong thai kỳ ở phần lớn phụ nữ có nhiều khả năng tái phát trong năm sau khi sinh. Giai đoạn hậu sản có thể được coi là thời gian hoạt động viêm tăng cao liên tục. Trong số những phụ nữ bị viêm khớp dạng thấp, bệnh khởi phát ở 9,7-28,3% sau khi mang thai; tình trạng sau sinh gây ra nguy cơ tương đối gấp 5 lần mắc viêm khớp dạng thấp mới khởi phát so với bất kỳ thời điểm nào khác. Nguy cơ cao nhất sau lần mang thai đầu tiên. Việc kích hoạt bệnh trong khoảng từ 1-3 tháng sau sinh có thể là do tăng khả năng miễn dịch tế bào độc; sau đó, việc kích hoạt liên quan đến khả năng miễn dịch dịch thể.

Bệnh đa xơ cứng được biết là cải thiện trong tam cá nguyệt cuối của thai kỳ. Trong một nghiên cứu lớn gần đây, tỷ lệ tái phát trung bình vào cuối thai kỳ là 0,2 (0,1) lần tái phát trên một phụ nữ mỗi năm so với năm trước khi mang thai, khi đó là 0,7 (0,9). Sau khi sinh, tỷ lệ tái phát cao hơn trước khi mang thai. Điều quan trọng là tỷ lệ tái phát giảm trong thời kỳ mang thai rõ rệt hơn bất kỳ tác dụng điều trị nào do thuốc trung gian được báo cáo cho đến nay.

Viêm tuyến giáp sau sinh xảy ra ở 11-17% phụ nữ từ 1-3 tháng sau khi sinh. Tuyến giáp bị thâm nhiễm tế bào lympho và có thể có bướu cổ nhỏ. Sự hiện diện của kháng thể kháng microsome, tiền sử gia đình mắc bệnh tuyến giáp tự miễn và bệnh tiểu đường phụ thuộc insulin làm tăng nguy cơ. Bệnh thường bắt đầu bằng các dấu hiệu cường giáp trước khi tiến triển thành suy giáp. Kháng thể kháng giáp được tìm thấy ở 80-85% bệnh nhân. Mặc dù tình trạng này là dưới lâm sàng ở hơn 60% phụ nữ, nhưng ở khoảng 23%, tình trạng này tiến triển thành suy giáp vĩnh viễn trong vòng 3-5 năm và tái phát ở những lần mang thai tiếp theo khoảng 15%. Có thể quan sát thấy sự cải thiện tương tự của bệnh với bệnh Grave, với sự kích hoạt của bệnh này xảy ra trong vòng 4 tháng sau sinh.

Bệnh lupus sơ sinh (khi không có bệnh rõ ràng ở mẹ), đặc trưng bởi các bất thường về huyết học như giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu, phát ban da có thể hồi phục, gan lách to và trong một số trường hợp, bệnh tim bẩm sinh không hồi phục (liên quan đến kháng thể kháng Ro của mẹ) có thể báo hiệu sự phát triển bệnh tự miễn trong tương lai ở mẹ. Trong vòng 10 năm sau khi sinh con bị bệnh tim bẩm sinh, 60% bà mẹ không có bệnh lý nào có thể xác định được trong thai kỳ chỉ số sẽ mắc bệnh tự miễn, thường là hội chứng Sjögren. Điều này không liên quan trực tiếp đến thai kỳ. Nó liên quan đến sự hiện diện của kháng thể kháng Ro, trong thai kỳ có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh lupus sơ sinh và bệnh tim bẩm sinh và ở người lớn mắc hội chứng Sjögren (Hội chứng Sjögren là một bệnh viêm tự miễn hệ thống mạn tính, đặc trưng bởi triệu chứng khô miệng, mắt, và các màng nhầy khác do thâm nhiễm lympho của tuyến ngoại tiết và rối loạn chức năng tuyến).

Gần đây, các cơ chế khác gây ra bệnh tự miễn sau khi sinh đã được đề xuất. Những cơ chế này bao gồm việc chuyển tế bào thai nhi hoặc DNA vào tuần hoàn của mẹ (một hiện tượng gọi là vi thể lưỡng bội), có thể giải thích mối liên hệ tạm thời giữa thai kỳ và bệnh tự miễn.

Tắc mật trong gan ở phụ nữ mang thai và sỏi mật

Tắc mật trong gan ở phụ nữ mang thai (ICP) là một rối loạn tắc mật gây biến chứng ở 0,5-1,8% thai kỳ bình thường. Tình trạng này không gây nguy cơ cho người mẹ nhưng lại liên quan đến nguy cơ sinh non và mất thai tăng cao. Sự tập trung theo gia đình và phân bố địa lý không đồng đều cho thấy cơ sở di truyền và ở 10-16% bà mẹ bị ICP, rối loạn này dường như được di truyền trội.

Tỷ lệ mắc sỏi mật được biết là cao hơn ở những bệnh nhân bị ICP so với dân số nói chung. Trong một nghiên cứu gần đây, tỷ lệ mắc sỏi mật là 22% ở những bệnh nhân bị ICP so với 4,8-15,3% ở dân số nói chung. Điều đáng chú ý là phát hiện ra rằng 55% bệnh nhân có người thân được chẩn đoán mắc sỏi mật hoặc đã cắt túi mật. Phát hiện này được hỗ trợ bởi việc xác định đột biến MDR3 ở những bệnh nhân bị sỏi cholesterol và mang thai. Tuy nhiên, một phân tích di truyền phân tử gần đây cho thấy MDR3 không liên quan đến các gia đình ICP ở Phần Lan có di truyền trội. Mặc dù cơ sở di truyền cho mối liên hệ giữa ICP và sỏi mật vẫn chưa được giải quyết, nhưng phụ nữ có tiền sử ICP có nguy cơ mắc sỏi mật cao hơn sau này.

Sự khác biệt giữa bệnh không được phát hiện khi mang thai và bệnh do thai kỳ gây ra thường khó phân biệt. Điều này phản ánh sự tương tác giữa những thay đổi sinh lý của thai kỳ và khả năng mắc bệnh lý cụ thể. Sau khi mang thai, phụ nữ bị tiểu đường thai kỳ hoặc tiền sản giật lý tưởng nhất nên được theo dõi chặt chẽ vì họ có nguy cơ mắc hội chứng chuyển hóa và/hoặc bệnh mạch máu cao hơn. 

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)