Đái tháo đường tuýp 1 là kết quả của sự phá hủy tự miễn dịch của các tế bào β của tuyến tụy nội tiết. Cơ chế sinh bệnh của đái tháo đường tuýp 1 khác với bệnh đái tháo đường tuýp 2, trong đó cả tình trạng kháng insulin và giảm tiết insulin của các tế bào β đều có vai trò hiệp đồng. Các yếu tố di truyền, môi trường và miễn dịch phá hủy các tế bào β của tuyến tụy nội tiết và dẫn đến tình trạng thiếu hụt insulin. Quá trình phá hủy tự miễn dịch diễn ra ở những cá nhân dễ bị tổn thương về mặt di truyền dưới tác động kích hoạt của một hoặc nhiều yếu tố môi trường và thường tiến triển trong nhiều tháng đến nhiều năm, trong thời gian đó, bệnh nhân không có triệu chứng và đường huyết bình thường, nhưng dương tính với các tự kháng thể có liên quan. Tăng đường huyết có triệu chứng và đái tháo đường thực sự xảy ra sau một thời gian tiềm ẩn dài, phản ánh tỷ lệ lớn các tế bào β cần phải bị phá hủy trước khi bệnh đái tháo đường rõ ràng trở nên rõ ràng.

Các yếu tố góp phần gây bệnh tiểu đường tuýp 1

Đái tháo đường tuýp 1 chỉ chiếm khoảng 10% số ca tiểu đường trên toàn thế giới, nhưng xảy ra với tỷ lệ mắc ngày càng tăng ở giai đoạn sớm hơn nhiều trong cuộc đời. Đái tháo đường tuýp 1 là kết quả của tình trạng tự miễn dịch phá hủy các tế bào β của tuyến tụy nội tiết. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân bị ảnh hưởng (<10%) được phân loại là tuýp 1B, không có bằng chứng về bệnh tự miễn và cơ chế bệnh sinh trong những trường hợp này được coi là vô căn. Dưới đây, trình bày thông tin cập nhật về cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường tuýp 1 về các yếu tố di truyền, môi trường và miễn dịch, cuối cùng phá hủy các tế bào β của tuyến tụy nội tiết và dẫn đến tình trạng thiếu hụt insulin.

Yếu tố di truyền

Đái tháo đường tuýp 1 thường xuất hiện ở những người không có tiền sử gia đình. Chỉ có 10–15% bệnh nhân có họ hàng cấp độ một hoặc cấp độ hai mắc bệnh. Tuy nhiên, nguy cơ mắc đái tháo đường tuýp 1 suốt đời tăng đáng kể ở những người họ hàng của bệnh nhân, vì khoảng 6% trẻ em, 5% anh chị em ruột và 50% cặp song sinh cùng trứng mắc bệnh so với tỷ lệ lưu hành 0,4% của dân số nói chung. Hơn 50 locus nguy cơ di truyền đái tháo đường tuýp 1 đã được xác định bằng các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen và phân tích tổng hợp. Các gen chính dẫn đến đái tháo đường tuýp 1 nằm trong vùng phức hợp tương hợp mô chính, thường được gọi là HLA (kháng nguyên bạch cầu người) và nằm trên nhiễm sắc thể 6. Các alen đa hình phức hợp HLA chịu trách nhiệm cho 40–50% nguy cơ di truyền phát triển đái tháo đường tuýp 1. Các đa hình gen insulin (Ins-VNTR, IDDM 2) trên nhiễm sắc thể 11 và gen kháng nguyên liên quan đến tế bào lympho T độc tế bào-4 (CTLA-4) trên nhiễm sắc thể 2 theo sau, vì chúng chịu trách nhiệm cho 15% khuynh hướng di truyền. Nhiều locus di truyền khác nhau đã được tìm thấy đóng góp ở mức độ thấp hơn vào tính nhạy cảm di truyền đối với đái tháo đường tuýp 1 đơn lẻ hoặc kết hợp với các bệnh tự miễn khác.

Phức hợp tương hợp mô chính (MHC): Là một nhóm các locus di truyền có liên quan chặt chẽ mã hóa các phân tử được biểu hiện trên bề mặt của các tế bào miễn dịch hoặc các tế bào khác và hạn chế tính đặc hiệu của tế bào lympho T để nhận biết kháng nguyên. Dựa trên tính đặc hiệu chức năng của sản phẩm của chúng, các locus gen HLA được phân biệt thành hai lớp. Các phân tử HLA lớp I liên kết với các kháng nguyên được thụ thể của tế bào lympho T gây độc (CD8+) nhận biết, cuối cùng sẽ phá hủy mục tiêu kháng nguyên và được biểu hiện bởi hầu hết các tế bào. Các phân tử HLA lớp II rất cần thiết cho sự nhận biết kháng nguyên của tế bào lympho T hỗ trợ (CD4+), khởi đầu phản ứng miễn dịch và thúc đẩy sự hợp tác của tế bào và chỉ được biểu hiện bởi các tế bào miễn dịch. 
Ở đái tháo đường tuýp 1, các liên kết với các alen hoặc haplotype HLA cụ thể đề cập đến vùng lớp II, vì đây là trường hợp của phần lớn các bệnh tự miễn. Khả năng trình bày kháng nguyên của các phân tử lớp II phụ thuộc vào thành phần axit amin chuỗi alpha và beta của chúng. Sự thay thế tại một hoặc hai vị trí quan trọng có thể làm tăng hoặc giảm đáng kể khả năng liên kết của các tự kháng nguyên có liên quan. Đặc biệt, hơn 90% bệnh nhân mắc đái tháo đường tuýp 1 có haplotype HLA-DR3, DQB1*0201 (còn gọi là DR3-DQ2) hoặc HLA-DR4, DQB1*0302 (còn gọi là DR4-DQ8) so với 40% cá thể khỏe mạnh. Ngoài ra, khoảng 30% bệnh nhân có cả hai haplotype (DR3/4 dị hợp tử). Mặt khác, sự hiện diện của một số alen DR4, chẳng hạn như DRB1*0403 và DPB1*0402, làm giảm nguy cơ phát triển đái tháo đường tuýp 1 ngay cả khi có alen nguy cơ cao DQB1*0302. Ngoài ra, alen HLA DQB1*0602 cung cấp khả năng bảo vệ chống lại sự phát triển đái tháo đường tuýp 1. Alen này có mặt ở khoảng 20% ​​dân số Hoa Kỳ nói chung nhưng chỉ ở 1% trẻ em đã phát triển đái tháo đường tuýp 1
Hội chứng đa nội tiết tự miễn 2 (APS 2) biểu hiện kết hợp với gen HLA II. Bệnh này thường gặp hơn ở phụ nữ và biểu hiện ở tuổi trưởng thành. Bệnh Addison là rối loạn phổ biến với tỷ lệ mắc bệnh lên đến 70% và thường kết hợp với bệnh tiểu đường loại 1 (tỷ lệ mắc bệnh lên đến 50% ở những bệnh nhân mắc hội chứng này). Bệnh tuyến giáp tự miễn theo sau, trong khi các bệnh tự miễn khác, chẳng hạn như bệnh bạch tạng, rụng tóc, suy tuyến sinh dục và bệnh celiac, có thể biểu hiện, nhưng ít gặp hơn. 

Insulin-VNTR: Các đa hình trong vùng khởi động gen insulin được ước tính chiếm khoảng 10% khuynh hướng di truyền đối với đái tháo đường tuýp 1. Vùng này nằm trên cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 11 và gần với gen mã hóa cho proinsulin. Vị trí đa hình này bao gồm một số lượng biến đổi các đoạn lặp lại song song (VNTR). Nó có mặt trong hai lớp phổ biến: lớp nhỏ (26–63 đoạn lặp lại, loại I) hoặc lớp lớn (140–243 đoạn lặp lại, loại III). Bản thân vị trí di truyền này không mã hóa protein, nhưng đóng vai trò quan trọng trong việc khởi tạo quá trình phiên mã của insulin. Loại III có mặt ở khoảng 30% dân số nói chung và cung cấp khả năng bảo vệ khỏi đái tháo đường tuýp 1 bất kể kiểu gen HLA riêng lẻ. Người ta tin rằng sự hiện diện của alen lớp lớn tạo điều kiện cho quá trình phiên mã và biểu hiện biểu mô, do đó trình bày kháng nguyên tự thân của insulin trong tuyến ức của thai nhi. Do đó, nó có tác dụng bảo vệ bằng cách thúc đẩy quá trình lựa chọn tiêu cực và xóa bỏ các tế bào lympho T phản ứng với insulin góp phần vào quá trình phá hủy tự miễn dịch của tế bào β.

CTLA-4: Gen CTLA-4 (kháng nguyên tế bào lympho T gây độc-4) nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 2 (2q33) và cũng có liên quan đến đái tháo đường tuýp 1. Nó có vai trò ức chế, vai trò truyền tín hiệu âm tính và gây ra tình trạng bất hoạt ở tế bào lympho T hoạt động. Việc nhận dạng kháng nguyên của tế bào lympho T ngây thơ đạt được thông qua phức hợp ba bao gồm kháng nguyên, phân tử HLA của tế bào trình diện kháng nguyên (APC) và thụ thể kháng nguyên tế bào lympho T (Ag + HLA + TCR). Tuy nhiên, bản thân sự nhận dạng phức hợp này không có khả năng kích thích tế bào lympho T ngây thơ tăng sinh và biệt hóa thành tế bào lympho T hoạt động, mà cần có các phân tử đồng kích thích. Các phân tử đó là glycoprotein B7.1 (CD80) và B7.2 (CD86) trên APC và thụ thể CD28, một thành viên của siêu họ immunoglobulin, trên tế bào lympho T. Khi không có các phân tử đồng kích thích, tế bào lympho T không được kích thích và chuyển sang trạng thái bất hoạt. Tế bào lympho T hoạt động còn biểu hiện thụ thể CTLA-4, giống với trình tự của CD28, nhưng có ái lực cao hơn gấp 20 lần đối với glycoprotein B7. Khi liên kết với một trong các phân tử B7 (CD80/CD86) của APC, thụ thể CTLA-4 sẽ truyền các thông điệp tiêu cực đến tế bào lympho T, theo cách này hạn chế sản xuất IL-2 và sự tăng sinh của các tế bào được kích thích. Do đó, có thể tránh được sự kích thích và tăng sinh quá mức của tế bào lympho T. Các đa hình của CTLA-4 có liên quan đến đái tháo đường tuýp 1 và các bệnh tự miễn khác. Các đa hình này dẫn đến giảm biểu hiện protein trong tế bào; do đó, sự ức chế sự kích thích và tăng sinh quá mức của tế bào lympho T không bị ức chế, dẫn đến sự tiến triển không kiểm soát của phản ứng miễn dịch và mất cân bằng tự miễn.

Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của đái tháo đường tuýp 1. Bằng chứng mạnh mẽ cho điều này xuất phát từ nghiên cứu về cặp song sinh cùng trứng, trong đó tỷ lệ mắc bệnh ở cả hai anh chị em dao động khoảng 50% và không bao giờ đạt tới 100%. Các yếu tố môi trường liên quan bao gồm virus (rubella, coxsackievirus B hoặc enterovirus), độc tố và chất dinh dưỡng (sữa bò, ngũ cốc). Tác động chính xác của các yếu tố này vẫn chưa rõ ràng, nhưng điều quan trọng là phải xác định được, vì các yếu tố này có thể được thay đổi và có thể dẫn đến các biện pháp can thiệp phòng ngừa hoặc điều trị.

Virus và vaccin: Virus là tác nhân quan trọng gây ra bệnh sinh đái tháo đường tuýp 1 và điều này ban đầu được mô tả bằng các quan sát dịch tễ học. Trẻ em tiếp xúc với rubella trong thời kỳ mang thai có tỷ lệ mắc đái tháo đường tuýp 1 cao hơn, bên cạnh các rối loạn tự miễn khác, chẳng hạn như viêm tuyến giáp tự miễn. Hơn nữa, RNA hoặc protein từ các loại virus như vậy đã được phát hiện trong tuyến tụy và các mô lân cận khác từ những bệnh nhân mắc đái tháo đường tuýp 1. Enterovirus có thể đóng vai trò quan trọng trong giai đoạn đầu phát triển đái tháo đường tuýp 1 thông qua việc kích hoạt miễn dịch bẩm sinh. Ngoài ra còn có mối liên hệ giữa đái tháo đường tuýp 1 và gen helicase 1 do interferon gây ra (IFIH1), gen này mã hóa cho MDA5. Khi bị nhiễm virus, MDA5 hoạt động như một cảm biến tế bào chất đặc biệt đối với coxsackievirus B và kích thích sản xuất các chất trung gian phân tử của phản ứng miễn dịch bẩm sinh. 

Chế độ ăn uống và hệ vi khuẩn đường ruột: Tầm quan trọng của chế độ ăn uống trong sự phát triển của đái tháo đường tuýp 1 vẫn còn gây tranh cãi. Trong một số nghiên cứu, mối liên quan giữa việc đưa sữa bò vào chế độ ăn của trẻ sơ sinh sớm với nguy cơ mắc bệnh cao hơn đã được báo cáo, hỗ trợ rằng việc trẻ sơ sinh tiếp xúc với insulin có trong sữa đang kích hoạt phản ứng tự miễn dịch. Ngoài ra, các nghiên cứu thực nghiệm trước đó chủ yếu đã chứng minh rằng một phần cụ thể của albumin có trong sữa bò, được gọi là ABSO (peptit 17, vị trí 152–167), có thể hoạt động như một epitope tự phản ứng vì nó giống với protein p69 có trên bề mặt tế bào β tuyến tụy. Việc đưa ngũ cốc vào chế độ ăn sớm, tiếp xúc với nitrat từ việc uống nước, hấp thụ không đủ axit béo omega-3 và thiếu vitamin D cũng đã được chứng minh. Mặt khác, phân tích tổng hợp các nghiên cứu quan sát và các nghiên cứu bổ sung vitamin D dường như không xác nhận vai trò bảo vệ của nó.

Các yếu tố miễn dịch

Hệ thống miễn dịch của con người phải đối mặt với rất nhiều loại kháng nguyên và mục đích của nó là phân biệt các chất lạ với chính mình. Kho phân tử nhận dạng đặc hiệu không bị hạn chế về mặt di truyền và thông qua các cơ chế tái tổ chức, chúng trở nên cực kỳ rộng. Điều này dẫn đến các thụ thể kháng nguyên tự phản ứng với nhiều mô, bao gồm cả tế bào β tuyến tụy. Các tế bào miễn dịch có khả năng gây nguy hiểm trong quá trình phát triển của tế bào lympho T trong tuyến ức và tế bào lympho B trong tủy xương bị chọn lọc và loại bỏ một cách tiêu cực (dung nạp trung tâm). Các tế bào lympho tự phản ứng, thoát khỏi cơ chế dung nạp trung tâm và kết thúc ở ngoại vi, tự nhiên tham gia vào các quá trình trung hòa hoặc ức chế chúng (dung nạp ngoại vi). Rối loạn các cơ chế miễn dịch này có thể xảy ra trong nhiều tình trạng tự miễn dịch khác nhau. Đột biến ở gen AIRE, nhưng cũng có các yếu tố không di truyền, có thể làm rối loạn khả năng dung nạp trung tâm ở tuyến ức và dẫn đến sự phát triển của đái tháo đường tuýp 1. Một giả thuyết thú vị là về sự liên quan của các bệnh nhiễm trùng do virus, có thể ảnh hưởng đến tuyến ức của con người. Các tế bào biểu mô tuyến ức và tế bào tuyến ức đã được chứng minh là trở thành mục tiêu của nhiễm trùng do virus coxsackievirus B4 và các loại enterovirus khác trong các nghiên cứu thực nghiệm. Sau đó, một số bất thường đã được quan sát thấy, bao gồm các quá trình trưởng thành và biệt hóa của tế bào T. Trong những năm gần đây, người ta đã chứng minh rằng quần thể phụ của tế bào lympho điều hòa T (Treg, trước đây được gọi là tế bào lympho ức chế) đóng vai trò quan trọng trong mạng lưới đáp ứng miễn dịch, đặc biệt là đối với khả năng dung nạp ngoại vi. 

Đái tháo đường tuýp 1 là kết quả của sự phá hủy tự miễn dịch của các tế bào β của tuyến tụy nội tiết, dẫn đến thiếu hụt insulin. Quá trình phá hủy tự miễn dịch này xảy ra ở những cá nhân dễ bị tổn thương về mặt di truyền sau sự đóng góp của một hoặc nhiều yếu tố môi trường và thường phát triển trong nhiều tháng hoặc nhiều năm, khi bệnh nhân không có triệu chứng và đường huyết bình thường nhưng có kháng thể tự miễn liên quan dương tính. Tăng đường huyết có triệu chứng và bệnh tiểu đường xảy ra sau một thời gian tiềm ẩn dài, phản ánh tỷ lệ lớn các tế bào β cần bị phá hủy hoặc rối loạn chức năng trước khi bệnh tiểu đường rõ ràng trở nên rõ ràng.

BS.Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)