Giới thiệu

Đái tháo đường týp 2 được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính do kháng insulin ở các mô ngoại vi (cơ xương, gan, mô mỡ) và có thể là não và tiết insulin bù trừ không đủ bởi các tế bào β tuyến tụy. Ngược lại với tình trạng kháng insulin, sự suy giảm chức năng tế bào β được coi là một sự kiện muộn và đã được chứng minh là, ít nhất một phần, do mất khối lượng tế bào β không thể phục hồi. Người ta thường chấp nhận rằng bệnh đái tháo đường týp 2 là kết quả của quá trình già hóa dân số và mặt khác là do các yếu tố môi trường bất lợi của thế giới hiện đại ( tức là chế độ ăn nhiều calo, ít vận động và lối sống ít vận động) tạo điều kiện cho bệnh béo phì phát triển. Trên thực tế, thừa cân là một yếu tố nguy cơ chính gây ra bệnh đái tháo đường týp 2. Tuy nhiên, khoảng 10% bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 có cân nặng bình thường và nhiều người béo phì không bao giờ mắc bệnh tiểu đường tuýp 2, điều này cho thấy bệnh tiểu đường tuýp 2 không chỉ do các yếu tố môi trường gây ra.

Di truyền của bệnh đái tháo đường týp 2

Đái tháo đường týp 2 rõ ràng là một căn bệnh đa yếu tố, và một số phát hiện chỉ ra rằng di truyền là một yếu tố góp phần quan trọng. Đầu tiên, một số nhóm dân tộc thiểu số và nhóm bản địa có sự pha trộn dân số thấp (ví dụ: người da đỏ Pima, người Micronesia và những người dân đảo Thái Bình Dương khác, thổ dân Úc và người Mỹ gốc Mexico) cho thấy tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường týp 2 đặc biệt cao (lên đến 21% ở người da đỏ Pima). Thứ hai, các nhóm đái tháo đường týp 2 trong gia đình và họ hàng cấp độ một có nguy cơ mắc bệnh cao gấp 3,5 lần so với dân số nói chung. Cuối cùng, các nghiên cứu trên cặp song sinh đã chứng minh sự phù hợp cao hơn đáng kể đối với bệnh đái tháo đường týp 2 ở cặp song sinh cùng trứng so với cặp song sinh khác trứng (∼70 so với 10%). Đái tháo đường týp 2 không tuân theo quy luật di truyền Mendel đơn giản và do đó, được coi là một bệnh đa gen. Theo giả thuyết bệnh chung biến thể phổ biến được chấp nhận rộng rãi, các bệnh phức tạp, chẳng hạn như bệnh tiểu đường loại 2, là do sự xuất hiện đồng thời của các biến thể trình tự DNA phổ biến (tần số alen nhỏ >5%) trong nhiều gen. Mỗi biến đổi DNA này được cho là chỉ gây ra những tác động vừa phải đến chức năng và/hoặc biểu hiện của các gen bị ảnh hưởng, nhưng tổng thể của chúng, những biến thể này làm tăng khả năng mắc các yếu tố môi trường bất lợi được đề cập ở trên. Các đa hình nucleotide đơn, sự trao đổi của các cặp bazơ đơn lẻ, bao phủ khoảng 90% biến thể trình tự trong bộ gen người (SNP Fact Sheet of the Human Genome Project và do đó được coi là những yếu tố chính quyết định khuynh hướng mắc các bệnh phức tạp của cá nhân. Do đó, những nỗ lực mạnh mẽ hiện đang được tiến hành để lập bản đồ và lập danh mục các biến thể trình tự này. Tuy nhiên, các biến thể số lượng bản sao ít thường xuyên hơn (do xóa và/hoặc nhân đôi các đoạn DNA có kích thước từ một kilobase đến vài megabase) và các đoạn chèn, xóa, nhân đôi và đảo ngược DNA nhỏ hơn cũng có thể đóng một vai trò. Tất cả những phát hiện này đã khởi xướng một cuộc tìm kiếm chuyên sâu về các gen hoặc các biến thể gen tốt hơn, chịu trách nhiệm cho khuynh hướng di truyền đối với bệnh tiểu đường loại 2.

Hai cách tiếp cận chính chi phối việc tìm kiếm gen tiểu đường loại 2: cách tiếp cận gen ứng viên và quét GWA không có giả thuyết. Các gen ứng viên thường xuất phát từ nhiều hướng nghiên cứu khác nhau (xem bên dưới). Chúng được sàng lọc để tìm các biến thể di truyền chung và tần số alen của các biến thể này cuối cùng được phân tích để xem có bị thay đổi trong các trường hợp tiểu đường loại 2 so với nhóm đối chứng khỏe mạnh hay không. 

Các biến thể gen ảnh hưởng đến sự tiết insulin

Tiết insulin được điều hòa bởi các kích thích dịch thể khác nhau kích hoạt các con đường phân tử tương ứng trong tế bào β tuyến tụy. Hai kích thích sinh lý quan trọng nhất là glucose và incretin. Glucose kích hoạt giải phóng insulin thông qua một loạt các sự kiện tế bào phức tạp: glucose được hấp thụ thông qua các chất vận chuyển glucose, được phosphoryl hóa bởi glucokinase và được chuyển hóa thông qua con đường phân giải glucose và chu trình axit tricarboxylic; trong quá trình dị hóa glucose, ATP được tạo ra gây ra sự đóng kênh kali nhạy cảm với ATP; điều này gây ra sự khử cực màng và sau đó mở kênh canxi phụ thuộc vào điện áp; dòng canxi đi vào làm tăng nồng độ canxi trong tế bào chất và điều này thúc đẩy quá trình xuất bào của các hạt insulin. Incretin, giống như peptide giống glucagon 1 (GLP-1) và polypeptide ức chế dạ dày (GIP), tăng cường (khi có glucose) tiết insulin thông qua liên kết với các thụ thể xuyên màng liên kết với protein G cụ thể; điều này kích hoạt adenylyl cyclase và dẫn đến sự hình thành cAMP; cAMP kích hoạt protein kinase A, từ đó trung gian cho quá trình cảm ứng gen insulin và xuất bào các hạt insulin.

Tác động của đa hình nucleotide đơn lên quá trình tiết insulin được kích thích bởi glucose: các thủ thuật phù hợp nhất để đánh giá độ nhạy glucose của quá trình tiết insulin trong cơ thể sống là đo nồng độ insulin huyết tương, hoặc thậm chí tốt hơn là nồng độ C-peptide (insulin được gan thanh thải nhanh chóng), trong quá trình xét nghiệm dung nạp glucose tĩnh mạch thường xuyên lấy mẫu hoặc kẹp tăng đường huyết. Các phương pháp tiên tiến này cho phép xác định khả năng tiết insulin của từng cá nhân để đáp ứng với glucose và khi không có tác dụng incretin can thiệp. Dựa trên các kỹ thuật này, người ta đã chứng minh được rằng độ nhạy glucose của tế bào β bị ảnh hưởng bởi các biến thể trong CAPN10, CDKAL1, CDKN2A/B, HHEX , IGF2BP2, MTNR1B, và SLC30A8.

Tác động của đa hình nucleotide đơn lên độ nhạy cảm của incretin hoặc tiết incretin: Phản ứng tiết của tế bào β tuyến tụy được tăng cường đáng kể bởi incretin. Do đó, cả sản xuất/giải phóng incretin bởi tế bào nội tiết ruột và tín hiệu incretin trong tế bào β đều là những yếu tố quyết định quan trọng của quá trình tiết insulin.

Tác động của đa hình nucleotide đơn lên quá trình chuyển đổi proinsulin: en insulin mã hóa một protein tiền thân đơn phân gọi là proinsulin bao gồm, từ đầu N đến đầu C, trình tự insulin B-chain, peptide C và trình tự chuỗi A. Trong quá trình trưởng thành của insulin trong lưới nội chất và phức hợp Golgi, proinsulin bị cắt bởi proprotein convertase 1 và 2 và carboxypeptidase E và chuyển thành phân tử insulin dị hợp tử trưởng thành bao gồm một chuỗi A và một chuỗi B (và peptide C được sản xuất theo tỷ lệ mol bằng nhau). Chỉ một phần nhỏ (<10%) proinsulin mới tổng hợp thoát khỏi quá trình chuyển đổi này và đi vào tuần hoàn khi tế bào β giải phóng hạt. Do đó, tỷ lệ proinsulin-trên-insulin trong huyết tương thể hiện ước tính về hiệu quả chuyển đổi proinsulin.

Các biến thể gen ảnh hưởng đến độ nhạy insulin 

Kháng insulin gây ra một thách thức quan trọng đối với tế bào β tuyến tụy, phải được bù đắp bằng cách tăng tiết insulin để duy trì đường huyết bình thường. Do đó, các khiếm khuyết tế bào β được xác định về mặt di truyền chỉ có thể trở nên rõ ràng khi có tình trạng kháng insulin. Do đó, kháng insulin được coi là bước đầu tiên và quan trọng trong quá trình sinh bệnh của bệnh tiểu đường loại 2. Không còn nghi ngờ gì nữa, kháng insulin có liên quan chặt chẽ với béo phì. Mặc dù mối quan hệ nhân quả còn lâu mới rõ ràng, nhưng kháng insulin thường được cho là kết quả của béo phì và chủ yếu là do các yếu tố môi trường gây ra, chẳng hạn như chế độ ăn nhiều calo và/hoặc ít vận động. Tuy nhiên, các cuộc điều tra di truyền trong 10 năm qua đã tiết lộ rằng một số biến thể gen làm suy yếu độ nhạy insulin mà không ảnh hưởng đến khối lượng mỡ tổng thể. Những tiến bộ gần đây trong lĩnh vực này, chủ yếu dựa trên các phương pháp tiếp cận gen ứng viên, cũng củng cố vai trò của di truyền học trong việc thiết lập tình trạng kháng insulin.

Tác động của đa hình nucleotide đơn lên độ nhạy insulin ngoại vi: độ nhạy insulin toàn thân có thể được đánh giá bằng cách sử dụng ước tính sơ bộ có được từ mức glucose huyết tương và insulin trong trạng thái nhịn ăn hoặc, theo công nghệ tiên tiến hơn, bằng cách tính toán các chỉ số (dựa trên glucose huyết tương và insulin) có được từ OGTT hoặc kẹp euglycemic-hyperinsulinemic.

Tác động của đa hình nucleotide đơn lên độ thanh thải insulin: các vị trí chính của quá trình thanh thải insulin là gan và thận, các cơ quan biểu hiện enzyme phân hủy insulin. Quá trình thanh thải insulin có thể được đo trong cơ thể sống bằng cách sử dụng các chỉ số dựa trên C-peptide và insulin từ kẹp euglycemic-tăng insulin (phản ánh quá trình thanh thải insulin ở gan và ngoại vi) hoặc từ kẹp OGTT hoặc tăng đường huyết (cả hai đều phản ánh chủ yếu quá trình chiết xuất insulin ở gan).

Tác động của đa hình nucleotide đơn lên độ nhạy insulin của vỏ não: một lượng lớn bằng chứng cho thấy não thuộc về các cơ quan nhạy cảm với insulin và biểu hiện thụ thể insulin đã được phát hiện ở hành khứu giác, vùng dưới đồi, vỏ não, tiểu não và hồi hải mã. Các nghiên cứu tinh tế trên mô hình động vật gặm nhấm đã chứng minh rằng insulin ngăn chặn việc giải phóng orexigenic và kích thích giải phóng neuropeptide anorexigenic từ các tế bào thần kinh vùng dưới đồi của nhân arcuate, do đó gây ra cảm giác no và ức chế lượng thức ăn nạp vào. Hơn nữa, insulin dường như có liên quan đến việc điều chỉnh sự sống còn, khả năng học tập và trí nhớ của tế bào thần kinh.

Các biến thể gen ảnh hưởng đến tình trạng béo phì

Béo phì là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh đái tháo đường týp 2. Do đó, biến thể di truyền ảnh hưởng đến tình trạng béo phì dự kiến ​​cũng sẽ ảnh hưởng đến nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường. Thật vậy, một tập hợp các đa hình nucleotide đơn (bao gồm các đa hình nucleotide đơn đại diện rs8050136 và rs9939609) trong intron đầu tiên của gen FTO (liên quan đến khối lượng mỡ và béo phì; mục nhập OMIM số 610966) đã được tìm thấy gần đây và trong khi đó, đã được xác nhận nhiều lần là ảnh hưởng đến cả tình trạng béo phì nói chung và nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường týp 2 trong các nghiên cứu cắt ngang và nghiên cứu triển vọng và trên nhiều nhóm dân tộc.

Lợi ích lâm sàng của tất cả kiến ​​thức di truyền này ngoài việc sử dụng để dự đoán nguy cơ mắc bệnh tiểu đường loại 2 của cá nhân là một lợi thế lớn của việc biết kiểu gen của một người có nguy cơ có thể là cung cấp một chương trình can thiệp lối sống được thiết kế riêng cho từng cá nhân để ngăn ngừa hoặc ít nhất là làm chậm đáng kể sự khởi phát của bệnh tiểu đường rõ ràng. Mục tiêu này đòi hỏi phải  được sự tương tác giữa các gen nguy cơ và việc thay đổi lối sống, chẳng hạn như chế độ ăn uống (lĩnh vực nghiên cứu này được gọi là nutrigenomics) và chế độ tập thể dục (lĩnh vực nghiên cứu này được gọi là phylogenomics). 

BS. Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)