Các hoạt chất tự nhiên điều trị viêm khớp dạng thấp

Thứ năm, 23/05/2024 | 17:05

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn liên quan đến khớp, với các biểu hiện lâm sàng là viêm khớp, tổn thương xương và phá hủy sụn, rối loạn chức năng và biến dạng khớp cũng như tổn thương cơ quan ngoài khớp.

Tổng quan về viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn liên quan đến khớp, với các biểu hiện lâm sàng là viêm khớp, tổn thương xương và phá hủy sụn, rối loạn chức năng và biến dạng khớp cũng như tổn thương cơ quan ngoài khớp. Là một nguồn quan trọng của các phân tử thuốc mới, thuốc tự nhiên có nhiều ưu điểm, chẳng hạn như có nhiều tác dụng sinh học, ít độc hại và tác dụng phụ. Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu thuốc tự nhiên trong điều trị VKDT đã đạt được những thành tựu đáng ghi nhận. Những loại thuốc tự nhiên này chủ yếu bao gồm flavonoid, polyphenol, alkaloid, glycoside và terpen. Trong số đó, resveratrol, icariin, epigallocatechin-3-gallate, ginsenoside, sinomenine, paeoniflorin, triptolide và paeoniflorin là những loại thuốc tự nhiên nổi bật.

Cơ chế điều trị VKDT của chúng chủ yếu liên quan đến các khía cạnh sau:

Chống viêm,
Chống oxy hóa,
Điều hòa miễn dịch,
Thúc đẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào,
Ức chế sự hình thành mạch,
Ức chế quá trình hủy xương,
Ức chế tăng sinh tế bào hoạt dịch giống như nguyên bào sợi, di cư và xâm lấn.

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh viêm mãn tính phổ biến và bệnh tự miễn hệ thống, chủ yếu liên quan đến khớp hoạt dịch và được đặc trưng bởi sự phá hủy sự điều hòa miễn dịch của màng hoạt dịch khớp, viêm hệ thống và sự tồn tại của các tự kháng thể, cuối cùng dẫn đến tổn thương nghiêm trọng và phá hủy sụn và xương. Tại vị trí khớp bị viêm, sự xâm nhập miễn dịch do rối loạn con đường cytokine và chemokine gây ra sẽ thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào hoạt dịch giống như nguyên bào sợi khớp và dẫn đến sự phát triển của tình trạng viêm mãn tính. Bệnh sẽ gây ra các triệu chứng toàn thân như sốt, thiếu máu, loãng xương hoặc yếu cơ. Nó cũng sẽ ảnh hưởng đến các cơ quan khác, chẳng hạn như da, mạch máu, thận, tim, phổi, dây thần kinh, gan, ruột và dạ dày, thậm chí làm tăng nguy cơ bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch và một số bệnh ung thư như ung thư phổi và ung thư hạch. Trên toàn cầu, tỷ lệ mắc VKDT là khoảng 1%. Cơ chế bệnh sinh chủ yếu là yếu tố di truyền, yếu tố môi trường và khả năng tự miễn dịch. Hút thuốc, nội tiết tố, nhiễm trùng, hệ vi sinh vật... là những yếu tố chính dẫn đến VKDT ở những người dễ mắc bệnh di truyền. Hiện nay, các loại thuốc ức chế miễn dịch và thuốc chống viêm không steroid được sử dụng phổ biến trên lâm sàng để điều trị căn bệnh này nhưng những loại thuốc này đều có tác dụng phụ nghiêm trọng. Để giảm bớt nỗi đau của bệnh nhân VKDT và cải thiện chất lượng cuộc sống của họ, chúng ta cần nhiều loại thuốc lâm sàng hiệu quả hơn và ít tác dụng phụ hơn.

Các hợp chất tự nhiên có tác dụng trên viêm khớp dạng thấp

Nhóm Polyphenol

1. Resveratrol

Resveratrol (RES) (3,5,4-trihydroxystilbene) là một chất chống oxy hóa tự nhiên tồn tại trong nhiều loại thực vật, như Thảo quyết minh, Lê lô, Cốt khí củ (cù điền thất), nho, đậu nành và các loại hạt, và có nhiều tác dụng dược lý, cũng như tác dụng điều trị đối với nhiều loại bệnh tự miễn, bao gồm cả VKDT. Về mặt lý thuyết qua nhiều nghiên cứu, resveratrol có thể đóng vai trò cải thiện VKDT bằng cơ chế chống viêm, chống oxy hóa, ức chế sự tăng sinh tế bào, thúc đẩy quá trình tế bào chết theo chương trình trong các mô hoạt dịch và ức chế sự hình thành mạch.

2. Epigallocatechin-3-gallate

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), một monome catechin được chiết xuất từ lá trà, là thành phần hoạt chất chính của polyphenol trong trà và có tác dụng chống oxy hóa và chống viêm. EGCG có tác dụng chống viêm ở người và là catechin chống viêm tốt nhất trong chiết xuất trà xanh. Nó còn có thể làm giảm các triệu chứng của bệnh viêm khớp tự miễn, ức chế quá trình tạo xương.

3. Curculigo glycoside

Curculigo glycoside là hoạt chất saponin chính trong cây Sâm Cau và có tác dụng chống oxy hóa, chống loãng xương đáng kể. Một nghiên cứu đã chỉ ra rằng Curculigoside A (CA) có thể cải thiện các triệu chứng viêm khớp ở chuột bị viêm khớp do thuốc bổ trợ (AIA), điều chỉnh sự cân bằng oxy hóa và điều chỉnh giảm con đường NF-κB/NLRP3. CA có thể ức chế sự biểu hiện của các gen mục tiêu tiềm năng và phát huy tác dụng chống VKDT bằng cách tác động lên quá trình chuyển hóa nitơ, đường truyền tín hiệu estrogen, đường truyền tín hiệu protein 1 (Rap1), đường truyền tín hiệu PI3K/Akt, v.v.

Nhóm Flavonoid

1. Icariin

Icariin (ICA), monome hoạt tính của flavonoid glycoside chiết xuất từ Dâm dương hoắc, có tác dụng dược lý là chống oxy hóa, chống viêm, chống khối u, điều hòa hormone sinh dục, giảm xơ vữa động mạch… Nó cũng có tác dụng nhất định đối với khả năng tự miễn dịch các bệnh như VKDT, hen phế quản, bệnh đa xơ cứng và bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Một nghiên cứu cho thấy icariin có thể ức chế sự thoái hóa sụn và xương của mô hình chuột CIA và có hoạt tính cathepsin K. Chí và cộng sự cho rằng icariin có thể làm giảm triệu chứng VKDT bằng cách ức chế sự biểu hiện của các dấu hiệu hủy xương.

2. Apigenin

Apigenin là một hợp chất flavonoid trong chế độ ăn uống phân bố rộng rãi trong trái cây và rau quả và có nhiều hoạt động sinh học như chống viêm, chống oxy hóa và thúc đẩy quá trình tự hủy theo chu trình. Apigenin có tác dụng thúc đẩy quá trình tự hủy tế bào ở RA-FLS ở người, đồng thời làm trung gian cho sự chết tế bào theo chương trình bằng cách kích hoạt tác nhân apoptotic caspase-3/ 7.

3. Quercetin

Quercetin, một hợp chất flavonoid tự nhiên, được phân bố rộng rãi trong các loại thảo mộc, rau và trái cây và có nhiều tác dụng dược lý. Ngoài ra, nó còn có vai trò cải thiện các triệu chứng lâm sàng của VKDT, giảm viêm và ngăn ngừa sự hình thành pannus, nên quercetin có thể được sử dụng như một loại thuốc tự nhiên hỗ trợ điều trị VKDT. Những nghiên cứu gần đây đã chỉ ra: Quercetin có tác dụng chống VKDT chủ yếu thông qua việc chống viêm, điều hòa miễn dịch và ức chế sự hình thành các nguyên bào xương.

4. Baicalin

Baicalin là một hợp chất hoạt tính flavonoid được chiết xuất từ rễ cây Hoàng Cầm. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh tác dụng chống VKDT của baicalin có liên quan đến việc điều chỉnh giảm các yếu tố gây viêm (TNF-α, IL-1β và IL-6) và các dấu hiệu viêm (MMP-2, MMP-9, iNOS và COX-2), gây ra apoptosis (chết theo chu trình) bạch cầu đơn nhân trong dịch khớp của chuột CIA và ức chế truyền tín hiệu JAK1/STAT3 và TLR2/MYD88/NF-κB p65. Từ đó có thể hy vọng Baicalin dùng trong điều trị, chống VKDT.

Nhóm Alkaloid

1. Sinomenine

Sinomenine là thành phần hoạt chất chính được phân lập từ Dây đau xương để điều trị các bệnh thấp khớp và có tác dụng sinh học là chống viêm, chống oxy hóa, ức chế apoptosis, ức chế miễn dịch… Các nghiên cứu lâm sàng đưa ra kết quả sinomenine có một ảnh hưởng đáng kể đến việc điều trị VKDT: Chống oxy hóa, đồng thời đóng vai trò bảo vệ sự phá hủy xương, ức chế mức độ của các yếu tố gây viêm (TNF-α, IL-6, NO, PGE2, iNOS và COX-2), điều hòa miễn dịch ở VKDT, và ức chế sự hình thành mạch.

2. Norisoboldine

Norisoboldine (NOR), alkaloid isoquinoline chính có trong rễ khô của Ô dược, có thể có hoạt tính chống VKDT nhất định, cải thiện tình trạng viêm màng hoạt dịch và tình trạng miễn dịch bất thường, đồng thời ức chế sự kích hoạt của đại thực bào bằng cách giảm điều chỉnh đường truyền tín hiệu MAPK. Nghiên cứu của Lu và cộng sự cho thấy NOR có thể ức chế sự hình thành mạch máu của màng hoạt dịch ở chuột AIA, không chỉ làm giảm số lượng mạch máu và sự biểu hiện của các yếu tố tăng trưởng trong màng hoạt dịch mà còn ức chế sự di chuyển và sản xuất tế bào nội mô trong ống nghiệm. Các nghiên cứu khác đã chỉ ra NOR có thể ức chế sự phá hủy xương và sụn. NOR là một loại thuốc monome hiệu quả để điều trị VKDT, có thể đóng vai trò chống viêm, điều hòa miễn dịch, thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào hoạt dịch, ức chế sự biệt hóa tế bào xương, hình thành mạch máu hoạt dịch, và điều chỉnh chuyển hóa lipid.

3. Tetrandrin

Tetrandrine, một loại alkaloid dibenzyl isoquinoline được phân lập từ rễ của cây thuốc chống thấp khớp của Trung Quốc - Phấn phòng kỷ. Một nghiên cứu gần đây cho thấy tetrandrine có thể cải thiện VKDT bằng cách điều chỉnh hoạt động của bạch cầu trung tính ở chuột AIA và làm giảm sự hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính do phorbol ester gây ra. Tetrandrine có thể tăng cường sự phổ biến và thoái hóa của tyrosine kinase (Syk) trong lách thông qua con đường truyền tín hiệu AhR/tyrosine kinase/c-Cbl không thụ thể và điều chỉnh sự biểu hiện của Syk và phospholipase-Cγ, do đó ức chế quá trình tạo xương và phá hủy xương trong bệnh viêm khớp.

Nhóm Terpenoid

1. Triptolit

Triptolide, một diterpenoid epoxide được tách ra từ Tripterygium wilfordii Hook. F. (một loại nho hay gọi là sấm sét của Trung Quốc), có tác dụng chống viêm và hoạt động chống VKDT mạnh mẽ. Huang và cộng sự đã chỉ ra rằng triptolide có thể cải thiện VKDT bằng cách điều chỉnh giảm chức năng viêm của bạch cầu trung tính (ức chế sự biểu hiện của các cytokine gây viêm, ức chế di cư, NETosis và thực bào, và thúc đẩy quá trình apoptosis). Kong và cộng sự phát hiện ra Triptolide có thể ức chế sự hình thành mạch của VKDT, điều chỉnh giảm sự biểu hiện của các yếu tố kích hoạt tạo mạch (TNF-α, IL-17, VEGF, VEGFR, ANG-1, ANG-2 và Tie2) và ức chế sự kích hoạt của Con đường truyền tín hiệu MAPK.

2. Genipozit

Geniposide (GE) là một hợp chất glycosid iridoid được phân lập từ Chi tử. Geniposide có tác dụng chống viêm khớp nhất định. Có phát hiện rằng Geniposide cũng có vai trò ngăn ngừa sự hình thành mạch VKDT, khôi phục trạng thái cân bằng động của các yếu tố hỗ trợ/chống tạo mạch trong tế bào nội mô mạch máu. Một nghiên cứu khác cho thấy Geniposide gây ra apoptosis trong FLS của chuột AIA bằng cách điều chỉnh sự biểu hiện của các gen liên quan đến apoptosis và ức chế sự kích hoạt tín hiệu ERK. Qua đó cho thấy Geniposide có tác dụng chống viêm, điều hòa miễn dịch, chống tạo mạch và hỗ trợ apoptotic đối với FLS ở VKDT.

3. Andrographolide

Andrographolide (AD) là ankan diterpenoid hoạt động chính được tách ra từ chiết xuất lá của Xuyên tâm liên. Nó có nhiều tác dụng dược lý như chống viêm, chống oxy hóa, chống tạo mạch và bảo vệ gan. Đồng thời còn có tác dụng chống viêm khớp nhất định. Các nghiên cứu sâu hơn đã cũng co thấy AD có thể điều trị viêm khớp và viêm toàn thân ở chuột mắc VKDT bằng cách điều chỉnh stress oxy hóa (ức chế MDA và nồng độ nitrit/nitrat, tăng cường hoạt động của các enzyme chống oxy hóa SOD, CAT và GSH), giảm chemokine và các yếu tố gây viêm (CXC). chemokine ligand2, TNF-α, IL-6), giảm sự tập hợp và thâm nhập bạch cầu trung tính và NetOS, đồng thời thúc đẩy quá trình apoptosis của bạch cầu trung tính.

Nhóm Glycosid

1. Ginsenoside

Ginsenoside, một thành phần hoạt chất của saponin triterpenoid trong nhân sâm, có nhiều tác dụng như chống khối u, chống oxy hóa, chống viêm, chống mệt mỏi và nâng cao khả năng miễn dịch. Hợp chất Ginsenoside K (GCK) là sản phẩm thoái hóa chính của ginsenoside đường uống trong đường ruột của con người và có thể đóng vai trò chống viêm khớp từ ba khía cạnh tương ứng là chống viêm, điều hòa miễn dịch và bảo vệ xương.

So với GCK và methotrexate (MTX) đơn thuần trong điều trị chuột AIA, GCK kết hợp với MTX có tác dụng chữa bệnh tốt hơn và còn có thể làm giảm tình trạng thiếu máu. Tóm lại, ginsenoside (đặc biệt là GCK), là một sản phẩm tự nhiên có thể được sử dụng để điều trị các bệnh khác nhau, cũng có thể là một loại thuốc hiệu quả để điều trị VKDT.

2. Paeoniflorin

Paeoniflorin, một hợp chất glycoside monoterpenoid, là thành phần hoạt chất chính của tổng glucoside của hoa mẫu đơn được sử dụng rộng rãi trong điều trị VKDT ở Trung Quốc và có nhiều tác dụng sinh học như chống viêm, chống oxy hóa, chống huyết khối, chống trầm cảm, chống khối u và điều hòa miễn dịch. Người ta đã báo cáo rằng TGP/paeoniflorin có thể phát huy tác dụng chống VKDT bằng cách ức chế quá trình viêm, ức chế hoạt hóa tế bào lympho, ức chế sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào hoạt dịch, đồng thời ngăn ngừa sự hình thành mạch máu mới và sản xuất MMP. Gia và cộng sự chứng minh paeoniflorin có thể cải thiện tình trạng viêm khớp của chuột VKDT bằng cách chống stress oxy hóa, chống viêm và giảm biểu hiện COX-2.

3. Paeoniflorin-6 ‘-o-benzensulfonat

Paeoniflorin-6 ‘-o-benzensulfonate (CP-25) là một dẫn xuất este mới của Thược dược, có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch tốt. Nhóm nghiên cứu của Wei phát hiện ra rằng CP-25 có tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch trên chuột AIA và bài tiết các cytokine. Nghiên cứu sâu hơn cho thấy CP-25 có thể nhắm trực tiếp vào GRK2 và điều chỉnh giảm sự tương tác giữa GRK2 và EP4, điều này có thể đạt được bằng cách kiểm soát dư lượng axit amin chính Ala321 của GRK2.

Khác

Các loại thuốc tự nhiên có hoạt tính chống VKDT tập trung ở polyphenol, flavonoid, alkaloid, terpen (bao gồm sesquiterpenes, monoterpenes, diterpenoids và triterpenes) và glycoside (bao gồm saponin, glycoside, glycosid tim và glycoside iridoid). Ngoài những điều trên, một số loại thuốc tự nhiên đã được chứng minh là có hoạt tính chống VKDT: polyphenol bao gồm curcumin, axit chlorogen và punicalagen; flavonoid bao gồm hesperidin, 7,3'-dimethoxyhesperidin, kaempferol và genistein; terpen bao gồm pentaacetyl geniposide, gentiopicrin và axit betulinic; glycoside bao gồm emodin và cyanidin-3-O-glucuronide; các alkaloid bao gồm berberine và matrine, α-mangiferin (một dẫn xuất xanthone của vỏ quả măng cụt), cinnamaldehyde (một hợp chất hoạt tính aldehyde của Nhục quế), thymoquinone (thành phần chính của dầu dễ bay hơi trong hạt thì là đen), Periplocin (một trong những thành phần hoạt chất chính trong Ngũ gia bì).

Y học tự nhiên đã và đang là mảnh đất màu mỡ trong việc nghiên cứu ứng dụng điều trị đối với các bệnh lý tự miễn, trong đó có viêm khớp dạng thấp. Trong khi các phương án dùng thuốc tây y để lại nhiều tác dụng phụ khó lường, thì các hợp chất tự nhiên lại cho thấy điểm mạnh của chúng là điều trị hiệu quả và giảm thiểu tác dụng phụ. Việc tiếp tục áp dụng các công thức tự nhiên vào điều trị bệnh tự miễn cần được phát triển hơn nữa.

BS. Tú Uyên (Thọ Xuân Đường)

Tác giả: BS. Tú Uyên