Đặc biệt hiện nay, tình trạng suy buồng trứng sớm ngày càng nhiều ở các  bạn trẻ. Có nhiều nguyên nhân gây ra tình trạng không sản xuất/rụng trứng khỏe mạnh, ví dụ như mất cân bằng nội tiết tố, dinh dưỡng kém, căng thẳng về thể chất hoặc tâm lý quá mức, tiền sử di truyền, bệnh buồng trứng, liệu pháp chống ung thư, ô nhiễm, tiếp xúc với hóa chất hoặc kim loại nặng, tuổi tác cao,...

Định nghĩa

Suy buồng trứng sớm được định nghĩa là khiếm khuyết buồng trứng nguyên phát đặc trưng bởi tình trạng không có kinh nguyệt (vô kinh nguyên phát) hoặc nang noãn buồng trứng bị cạn kiệt sớm/tế bào nang noãn ngừng phát triển trước 40 tuổi (vô kinh thứ phát). Đây là một rối loạn không đồng nhất ảnh hưởng đến khoảng 1% phụ nữ <40 tuổi, 1:10.000 phụ nữ ở độ tuổi 20 và 1:1.000 phụ nữ ở độ tuổi 30.

Dịch tễ học

Suy buồng trứng sớm ảnh hưởng đến khoảng: Đây là một rối loạn không đồng nhất ảnh hưởng đến khoảng 1% phụ nữ <40 tuổi, 1:10.000 phụ nữ ở độ tuổi 20 và 1:1.000 phụ nữ ở độ tuổi 30. Dạng suy buồng trứng sớm gia đình rất hiếm, chiếm 4 đến 31% trong số tất cả các trường hợp.

Nguyên nhân

Nguyên nhân của suy buồng trứng sớm cực kỳ không đồng nhất. Các dạng mắc phải như những dạng xảy ra sau khi điều trị các bệnh tân sinh hoặc bệnh tự miễn chiếm nhiều trường hợp. Suy buồng trứng sớm có thành phần di truyền mạnh với các bất thường nhiễm sắc thể X đóng vai trò chính chủ yếu trong các trường hợp loạn sản buồng trứng. Một gen (hoặc các gen) cho suy buồng trứng sớm (POF1) được định vị ở Xq21.3–Xq27 trên cơ sở xóa đoạn ở nhiều bệnh nhân và gia đình khác nhau. Một gen thứ hai (hoặc các gen) cho suy buồng trứng sớm (POF2) liên quan đến phân tích chuyển đoạn X/nhiễm sắc thể thường cân bằng đã được định vị ở Xq13.3–q21.1. Mặc dù có mô tả về một số gen ứng cử viên,  nguyên nhân của suy buồng trứng sớm vẫn chưa được xác định trong phần lớn các trường hợp (vô căn). Dạng suy buồng trứng sớm vô căn này có thể biểu hiện các dạng lẻ tẻ và gia đình.

Các nguyên nhân khác nhau gây ra suy buồng trứng sớm như sau: Nguồn gốc do điều trị (phẫu thuật, hóa trị, xạ trị); Bệnh tự miễn, bao gồm hội chứng tự miễn đa tuyến, cũng như bệnh lý đa nội tiết tự miễn-bệnh nấm candida-bệnh loạn dưỡng ngoại bì do đột biến gen AIRE ); Nhiễm trùng ( ví dụ như herpes zoster, cytomegalovirus); Khuyết tật nhiễm sắc thể X: hội chứng Turner và hội chứng X mỏng manh (tiền đột biến gen FMR1); Các khiếm khuyết đơn gen;  Các khuyết tật hội chứng: rối loạn bẩm sinh của glycosyl hóa (CDG, trước đây gọi là hội chứng glycoprotein thiếu carbohydrate) (lặn), bệnh Galactosemia (lặn), hội chứng mi mắt hẹp-sa mi-đảo ngược góc mắt (giới hạn ở nữ, trội), giả suy tuyến cận giáp (PHP) loại Ia (di truyền từ cha mẹ: di truyền từ mẹ); Các khuyết tật riêng lẻ: đột biến thụ thể hormone kích thích nang trứng (FSH) ( FSHR ), đột biến thụ thể hormone hoàng thể (LH) ( LHR ), đột biến FOXL2 (yếu tố phiên mã liên quan đến BPES) (khuyết tật giới hạn ở nữ, trội)… Và nguyên nhân vô căn: Các khiếm khuyết ở một số gen ứng cử viên này có thể biểu hiện với các kiểu hình khác nhau. Các khiếm khuyết FOXL2 có thể biểu hiện với hội chứng mi mắt hẹp-sa mi-đảo ngược góc mắt loại 1 (không có suy buồng trứng sớm) hoặc với hội chứng mi mắt hẹp-sa mi-đảo ngược góc mắt loại 2 (có suy buồng trứng sớm), tình trạng được chỉ định là POF3. Hiếm khi, đột biến FOXL2 có thể liên quan đến suy buồng trứng sớm khi không có biến đổi mí mắt/lòng bàn tay (suy buồng trứng sớm đơn độc). Tùy thuộc vào mức độ kháng hormone kích thích nang trứng FSH, các khiếm khuyết hormone kích thích nang trứng FSHR có liên quan đến tình trạng vô kinh nguyên phát hoặc thứ phát. Các đột biến trong thụ thể hormone hoàng thể đã được mô tả ở những phụ nữ bị vô kinh thứ phát (đặc trưng bởi tỷ lệ LH/FSH huyết thanh tăng cao và nang trứng dạng nang khi siêu âm) thuộc phả hệ của bệnh nhân nam bị thiểu sản Leydig. Hai trong số các gen ứng cử viên nằm trên nhiễm sắc thể X. Đột biến gen FMR1 (Xq27.3) hoặc tiền đột biến thường liên quan đến tình trạng vô kinh thứ phát ở họ hàng nữ của bệnh nhân nam bị chậm phát triển trí tuệ. Cho đến nay, khiếm khuyết gen BMP15 (Xp11.2) đã được mô tả ở hai chị em bị vô kinh nguyên phát và dị hợp tử đối với đột biến. Khiếm khuyết này là một ví dụ bất thường về bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X trong đó những phụ nữ bị ảnh hưởng thừa hưởng đột biến từ người cha không bị ảnh hưởng của họ.

Đặc điểm lâm sàng

Các triệu chứng có thể thay đổi đáng kể ở mỗi bệnh nhân và rối loạn có thể xảy ra đột ngột hoặc tự phát hoặc có thể phát triển dần dần trong nhiều năm. Các dạng suy buồng trứng tăng tiết gonadotropin nghiêm trọng nhất biểu hiện bằng tình trạng không phát triển tuổi dậy thì và vô kinh nguyên phát. Hình ảnh lâm sàng được đặc trưng bởi tình trạng không có kinh nguyệt và chậm dậy thì dẫn đến không trưởng thành về mặt sinh dục và tốc độ tăng trưởng chậm. Ở nữ giới, chậm dậy thì được định nghĩa là tình trạng không phát triển lông vú và lông mu và không có kinh nguyệt ở tuổi 13. Có thể thấy chứng rậm lông ở mức độ vừa phải do tác động của androgen có nguồn gốc từ tuyến thượng thận.

Khoảng một nửa số trường hợp vô kinh nguyên phát là do loạn sản buồng trứng, được phát hiện bằng cách phát hiện buồng trứng có sọc kèm theo chứng thiểu sản tử cung khi siêu âm. Ở những bệnh nhân khác, có thể tìm thấy nang trứng (<10 mm) khi đánh giá mô học như trong trường hợp đột biến FSHR.  Trong những trường hợp này, có thể thấy sự phát triển dậy thì gần như bình thường.

Suy buồng trứng khởi phát sau tuổi dậy thì chiếm phần lớn các trường hợp. Điều này được đặc trưng bởi tình trạng vô kinh thứ phát liên quan đến sự suy giảm nang trứng sớm hoặc quá trình sinh nang trứng bị ngừng lại. Giống như trường hợp mãn kinh sinh lý, suy buồng trứng sớm được đặc trưng lâm sàng bởi các biểu hiện điển hình của thời kỳ mãn kinh như hồi hộp, không dung nạp nhiệt, bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm, cáu kỉnh, lo lắng, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ, giảm ham muốn tình dục, tóc thô, khô âm đạo, mệt mỏi.

Vô sinh ở nữ là hậu quả rõ ràng và hiện không thể đảo ngược của suy buồng trứng sớm. Quan trọng là suy buồng trứng sớm và tình trạng thiếu estrogen kéo dài có thể dẫn đến tình trạng loãng xương và loãng xương sớm. Hơn nữa, khiếm khuyết hormone sinh dục là một yếu tố nguy cơ quan trọng đối với các rối loạn thần kinh, chuyển hóa hoặc tim mạch thường xuyên và nghiêm trọng như bệnh Alzheimer, tăng cholesterol máu hoặc bệnh thiếu máu cục bộ.

Suy buồng trứng do tăng tiết gonadotropin có thể là một phần của các đặc điểm hội chứng khác (xem nguyên nhân của suy buồng trứng sớm): Bệnh lý đa nội tiết tự miễn - bệnh nấm candida - loạn dưỡng ngoại bì, hội chứng mí mắt hẹp - sụp mi - đảo ngược góc mắt, hội chứng glycoprotein thiếu carbohydrate, bệnh galactosemia, bệnh Turner).
Chẩn đoán sớm suy buồng trứng sớm gia đình sẽ cung cấp cơ hội để dự đoán khả năng mãn kinh sớm và cho phép đưa ra các lựa chọn sinh sản khác, chẳng hạn như đông lạnh phôi hoặc sinh con sớm hơn. Vì suy buồng trứng sớm có những tác động tiêu cực tích lũy theo thời gian, nên điều quan trọng là các bác sĩ lâm sàng phải chẩn đoán kịp thời và bắt đầu các chiến lược phù hợp để kiểm soát triệu chứng, hỗ trợ tinh thần và giảm thiểu rủi ro.

Phương pháp chẩn đoán

Cả hai dạng suy buồng trứng nguyên phát và thứ phát đều có đặc điểm sinh hóa là nồng độ hormone sinh dục thấp (estrogen và inhibin) và nồng độ gonadotropin cao (LH và FSH) (vô kinh do tăng gonadotropin). Nồng độ FSH tăng cao thường rõ rệt hơn nồng độ LH và giá trị FSH >30 U/L là dấu hiệu của suy buồng trứng.

Siêu âm thường phát hiện buồng trứng nhỏ mà không có bằng chứng nang trứng đang phát triển. Trong các trường hợp vô kinh nguyên phát, loạn sản tuyến sinh dục được ghi nhận bằng cách phát hiện buồng trứng sọc. Kiểm tra mô học các sinh thiết được thực hiện trong quá trình nội soi ổ bụng trong trường hợp buồng trứng thiểu sản (0,20–0,30 ml trên siêu âm) có thể phát hiện sự hiện diện của nang trứng nguyên phát. Các dạng POF liên quan đến việc phát hiện u nang buồng trứng có thể là do kháng LH ( đột biến LHR ) biểu hiện bằng vô kinh thứ phát. Ngược lại với những gì thường thấy trong POF, khiếm khuyết ở thụ thể LH thường liên quan đến tình trạng tăng LH trong huyết thanh (> 10 U / L) rõ rệt hơn so với FSH trong huyết thanh. Việc đánh giá các yếu tố peptide khác có nguồn gốc từ buồng trứng, chẳng hạn như inhibin B và hormone anti-mullerian (AMH), có thể hữu ích để xác định dự trữ nang trứng khi nghi ngờ POF. Nồng độ inhibin B thấp có thể dự đoán sự cạn kiệt nang trứng trước khi FSH tăng mạnh.

Đánh giá nhiễm sắc thể đồ và các xét nghiệm di truyền tế bào khác rất hữu ích để xác định những bất thường lớn của nhiễm sắc thể X.

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt dựa trên việc loại trừ các nguyên nhân khác gây ra tình trạng vô kinh nguyên phát và thứ phát (không có kinh nguyệt trong hơn 6 tháng). Các thông số hữu ích để loại được minh họa như mang thai: Nồng độ gonadotropin nhau thai (CG) cao. Nguyên nhân do thầy thuốc (phẫu thuật, điều trị ung thư, xạ trị, thuốc kháng dopaminergic): điều tra tiền sử bệnh đầy đủ. Bệnh vùng dưới đồi - tuyến yên (u tuyến yên, tăng prolactin máu, hội chứng Kallmann, ....): Nồng độ prolactin (PRL) cao và nồng độ gonadotropin thấp/bình thường, thay đổi hình ảnh chụp não/vùng yên ngựa. Vô kinh vùng dưới đồi (do căng thẳng, tập thể dục cường độ cao, chán ăn, sụt cân, nhịn ăn, bệnh nặng): Nồng độ gonadotropin thấp/bình thường. Buồng trứng đa nang: Thay đổi khi siêu âm buồng trứng, nồng độ gonadotropin bình thường và nồng độ androgen cao. Các khiếm khuyết về enzym của quá trình sinh tổng hợp steroid (ví dụ thiếu hụt 21-hydroxylase): những thay đổi trên siêu âm vật lý và tuyến thượng thận, gonadotropin bình thường, nồng độ androgen và hormon vỏ thượng thận (ACTH) cao. Rối loạn nội tiết, chẳng hạn như cường giáp, suy giáp, hội chứng Cushing: đánh giá lâm sàng/sinh hóa đầy đủ, mức gonadotropin bình thường. Chỉ ở những bệnh nhân vô kinh nguyên phát: Bất thường về giải phẫu âm đạo/tử cung, chẳng hạn như hội chứng Rokitansky hoặc hội chứng Asherman: Thay đổi khi khám sức khỏe/siêu âm vùng chậu, nồng độ gonadotropin bình thường. Rối loạn phân hóa giới tính (ví dụ kháng androgen): thay đổi khi khám sức khỏe/siêu âm, đánh giá kiểu nhân, đo nồng độ androgen/hormone chống mullerian.

Bệnh nhân mắc suy buồng trứng sớm bị vô sinh và thiếu hụt hormone. Hiện tại, khả năng sinh sản không thể phục hồi nếu chẩn đoán được đưa ra sau khi nang noãn bị cạn kiệt hoàn toàn. Trong một số trường hợp, chẩn đoán sớm bằng xét nghiệm di truyền có thể thay vào đó dẫn đến lời khuyên về việc thụ thai sớm hoặc thu hoạch và bảo quản trứng. Khiếm khuyết hormone có thể được thay thế bằng chế phẩm estrogen/progestin. Giải pháp cho khiếm khuyết khả năng sinh sản ở những phụ nữ không có nang noãn dự trữ là phát hiện sớm và điều trị bằng y học tự nhiên hoặc kết hợp hài hòa giữa y học hiện đại và y học cổ truyền mang lại hiệu quả cao.

BS. Phạm Thị Hồng Vân (Thọ Xuân Đường)